Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce:
revisión de tres casos clínicos.
Disease
of maple syrup urine: review of three clinical cases.
Mayra Alejandra López Serrano.[1]& Carlos Fernando Vaca Pazmiń=
o.[2]
The Maple
Syrup Urine Disease=
is
a metabolic pathology that encloses the inborn errors of metabolism. This is
produced by an alteration in the metabolism of three of the essential branc=
hed
chain amino acids that are: valine, leucine and isoleucine. The main effect=
of
accumulated metabolites occurs in the brain, causing neurological problems =
such
as those that occurred in the newborns of our study; that is why the import=
ance
of a correct and early diagnosis, to further reduce their mortality. Regard=
ing
treatment, it must be urgent since serious encephalopathy or death may occu=
r;
this is based on the reduction of the high concentrations of the aforementi=
oned
amino acids and adequate nutritional support. Three cases registered in the
Neonatology Service of the Ambato General Teaching Hospital of the same cit=
y,
Ecuador are presented below.
Keywords: Metabolic Disea=
se,
Amino Acids, Encephalopathy, Mortality.
La Enfermedad de la Orina con olo=
r a
Jarabe de Arce se trata de una patología metabólica que encierra a los erro=
res
innatos del metabolismo. Esta se produce por una alteración en el metabolis=
mo
de tres de los aminoácidos esenciales de cadena ramificada que son: valina,
leucina e isoleucina. El efecto principal de los metabolitos acumulados se
produce en el cerebro, ocasionando los problemas neurológicos como los que =
se
manifestó en los recién nacidos de nuestro estudio; es por eso la importanc=
ia
de un correcto y precoz diagnóstico, para además disminuir su mortalidad.
Respecto al tratamiento este debe ser urgente puesto que puede producirse
encefalopatía grave o muerte; este está basado en la reducción de las altas
concentraciones de los aminoácidos antes mencionados y de un apoyo nutricio=
nal
adecuado. Se presenta a continuación tres casos registrados en el Servicio =
de
Neonatología del Hospital General Docente Ambato de la misma ciudad, Ecuado=
r.
Palabras
Claves<=
span
style=3D'mso-bookmark:_Toc440896899'>:<=
span
style=3D'mso-bookmark:_Toc440896901'> Patología Metabólica, Aminoácidos,
Encefalopatía, Mortalidad
Introducción.
La enfermedad de la orina con olo=
r a
jarabe de arce (MSUD) por sus siglas en ingles Maple S=
yrup
Urine Disease es una
enfermedad metabólica causada por una deficiencia en la actividad del compl=
ejo
de la deshidrogenasa de los cetoácidos, acumulándose en la sangre aminoácid=
os:
valina, isoleucina y leucina (1,2) (Valladares, 2012) (Enfermed=
ad
de la orina
, 2004), cuya acumulación produce una encefalopatía neonatal
grave, que de no ser diagnosticada y tratada de forma precoz y oportuna, ll=
eva
posteriormente a una aparición de secuelas neurológicas permanentes. (=
3) (Enfermedades
relacionadas con
, 2014) Esta entidad tiene un manejo médico específico en
fase aguda y un tratamiento a largo plazo para evitar secuelas y mortalidad=
, de
ahí la importancia de tenerla en cuenta como diagnóstico diferencial (=
4) (Suarez,2015)
En 1954, Menkes y colaboradores informaron sobre un nuevo síndrome en cuatro
hermanos que presentaban un cuadro de disfunción cerebral progresiva con
excreción por orina de una substancia no habitual con olor que recordaba al
jarabe de arce, por lo cual denominaron a este síndrome con el nombre de
enfermedad de la orina con olor a jarabe de Arce. (5) (Busto,
2014) Esta es una enfermedad metab=
ólica
hereditaria extremadamente rara y se hereda con carácter autosómico recesiv=
o,
afecta por igual a ambos sexos.
Es necesario diferenciar la fase =
en
la que se encuentra el paciente (fase aguda o fase de mantenimiento). Los
objetivos en la fase de descompensación metabólica aguda se basan en tres
puntos: eliminar los metabolitos tóxicos, soporte nutricional y conseguir
anabolismo. La utilización de fórmulas dietéticas modificadas artificialmen=
te
constituye uno de los pilares del tratamiento en estos pacientes. (1) =
(Valladares,
2012) Estos
casos descritos a continuación sirven de ilustración a los profesionales de=
la
salud que enfrentan pacientes encefalopáticos e=
n la
Unidad de Recién Nacidos (URN,) para que tengan en cuenta el diagnóstico de
Enfermedad de Orina en Jarabe de Arce (EOJA).
Presentación
de casos clinicos.
1.- El primer caso clínico se tra=
ta
de una RN (recién nacido) a término femenina nacida de una madre de 17 ańos=
sin
antecedente patológicos de importancia por parto distócico en nuestra Unida=
d de
Salud, con un peso de 2630g, talla 47cm, PC 33cm y un APGAR 8-9, permanece =
en
alojamiento conjunto y a las 48 horas de vida es dado de alta. Posteriormen=
te a
los 6 días de vida es traído a emergencia por padres, los cuales refieren q=
ue
RN no se alimenta adecuadamente desde hace 24 horas previas a su ingreso, a=
demás
presenta hipoactividad y deposiciones verdosas por 8 ocasiones. Se le valor=
a y
al examen físico se presenta hipoactivo pero reactivo al manejo, ictérico z=
ona
II de Kramer, fontanela anterior normotensa, regular reflejo de succión,
extremidades tono y movilidad disminuidas. La paciente es ingresada al serv=
icio
de Neonatología para observación y realización de exámenes respectivos, se
realiza exámenes de laboratorio incluyendo para infección, los cuales repor=
tan
un PCR de 10.6mg, un hemocultivo con crecimiento de cocos Gram positivos (S=
. epidermidis), niveles de Ac. Láctico de 4.69mmol/L;
respecto a exámenes de neuroimagen se le realiza un Eco transfontanelar
el cual nos reporta una mala diferenciación entre la sustancia gris y blanc=
a y
con flujos normales. A los tres días de hospitalización se percibe un olor
característico en la orina del RN, por lo que se sospecha de un trastorno
innato del metabolismo y se realiza los exámenes correspondientes para su
diagnóstico, ya pensando en un resultado positivo se prescribe alimentación
diluida (50% leche y 50% aguda) al fin de disminuir la ingesta de aminoácid=
os.
Recién nacido durante su hospitalización sigue permaneciendo hipoactivo,
irritable al manejo, con regular reflejo de succión, reflejo plantar y palm=
ar
débil y con abolición de otros reflejos: Búsqueda, Gal=
ant
y Glabelar Se recibe resultados de Cromatografí=
a de
aminoácidos en plasma: Leucina ++, Isoleucina ++, Valina ++, además screeni=
ng
metabólico con un reporte de Leucina de 5.9mg dando positivo para Enfermeda=
d en
Jarabe de Arce.
Imagen N.1:
Elaborado por: =
Grupo de Investigación
Recién nacida es dado de alta en
buenas condiciones, con prescripción de leche especial el mismo que se ense=
ńa
por parte de enfermería el modo de preparación. Posterior a su permanencia
domiciliaria fallece.
2.- El segundo caso habla sobre u=
n RN
con madre de 24 ańos de edad sin antecedentes patológicos de importancia, q=
ue
no se realiza controles prenatales ni ecos, pero si consumo de hierro y áci=
do
fólico, embarazo sin complicaciones, el parto fue a término, eutócico en
hospital, con una antropometría al nacimiento de 3140g de peso, 46cm de tal=
la y
35cm de perímetro cefálico y APGAR 8-9. Madre acude a emergencias de nuestr=
a casa
de salud con RN masculino de 7 días de vida, refiriendo que hijo hace 3 días
previos presenta succión irregular, llanto fuerte con dificultad para
descansar; 24 horas antes presenta mala succión y dificultad para deglutir,
además vómitos por varias ocasiones. Se decide su ingreso y al examen físic=
o se
presenta hipoactivo pero reactivo al manejo, palidez generalizada, abdomen
distendido y con ruidos hidroaéreos aumentados, extremidades hipertónicas
(espásticas, semirrígidas) además ingresa con un peso de 2686g.
Imagen N.2:
Elaborado por: =
Grupo de Investigación
Una vez en el servicio RN presenta
buena succión y tolerancia oral, pero con una fontanela anterior abombada e
hipertonía generalizada con tendencia al opistótonos;
se realiza exámenes de laboratorio incluyendo para infección los cuales son
negativos, incluyendo un eco transfontanelar co=
n un
reporte normal.
Dos días posteriores al ingreso
presenta un olor característico en orina, como a madera, además de una cris=
is
convulsiva de 45 segundos de duración tipo tónica acompańado de desaturació=
n de
hasta el 60%, respiración entrecortada, bradipnea, bradicardia, por lo que =
se
realiza nuevos exámenes de laboratorio, incluyendo además otro eco transfontanelar y un screening metabólico. RN con aum=
ento
de dificultad respiratoria por lo que se le pasa a DUOPAP nasal, se recibe
reporte de eco el cual menciona Hemorragia de la Matriz germinal derecha e
izquierda Grado I. Recién Nacido c=
on
persistencia de deterioro neurológico, por lo que se empieza a tratar como =
un
Error innato del metabolismo, se deja en NPO por la mala tolerancia oral y
déficit neurológico caracterizado por apertura ocular no espontanea, pupilas
isocóricas hiporreactivas a la luz, no dirige m=
irada
al estímulo auditivos, sostén cefálico débil e hipotonía muscular; recién
nacido que por deterioro clínico que incluye además una neumonía recibe
antibióticos y pasa a ventilación mecánica y a los 29 días de vida fallece.=
Imagen N.3:
Elaborado por: =
Grupo de Investigación
A los 8 días de su fallecimiento =
se
recibe resultados de screening metabólico, confirmado la sospecha de un err=
or
innato del metabolismo: Enfermedad de Orina con Olor a Jarabe de Arce.
3.- El tercer y último caso trata=
de
un RN masculino a término hijo de una madre de 21 ańos de edad sin
antecedentes, nacido con un Peso de 2880g, Talla 49cm y PC de 34cm y APGAR
9-10. Recién nacido es traído a nuestra Unidad de Salud a los 5 días de vid=
a por
referir somnolencia de 12 horas de evolución previo al ingreso y sin causa
aparente, además madre refiere que hijo presenta vómitos por 2 ocasiones en
poca cantidad y de contenido alimentario que no se acompańa de deposiciones
diarreicas, alza térmica ni sintomatología respiratoria.
En emergencia valoran a RN con
palidez generalizada, hipoactividad, mala succión, hipertonía global, llena=
do
capilar de 3 segundos y con una glucosa de 232mg, por lo descrito anteriorm=
ente
es ingresado al Servicio.
Al ingreso RN con olor de orina
característico, por lo que se sospecha de una alteración del metabolismo de=
los
aminoácidos por lo que se solicita un Screening metabólico ampliado y otros
exámenes de laboratorio.
Es colocado en incubadora con apo=
yo
de oxigeno por cánula nasal, pero a los 8 días de hospitalización RN con
dificultad respiratoria por lo que es colocado en CPAP nasal y se mantiene =
con
alimentación diluida (Leche de fórmula + agua destilada) para reducir aport=
e de
aminoácidos.
Posteriormente paciente presenta
descompensación clínica por lo que se le pasa a ventilación mecánica y se
encuentra con tratamiento a base de antibióticos de primera línea, ya que no
hay una buena respuesta se rota Antibióticos a base de Linezolid
y Cefepime; además hemocultivo con crecimiento =
de S. Epidermidis.
Un mes posterior a su ingreso RN =
al
momento hipoactivo, con nulo reflejo de succión, por lo que se alimenta
mediante sonda orogástrica ya con Leche BCAD libre de aminoácidos Leucina,
isoleucina y valina, además se recibe resultados de exámenes de screening
metabólico dando un valor de Leucina de 3445 umol/L,
Valina 867 umol/L, lo que confirma el diagnósti=
co de
Enfermedad de orina con olor a jarabe de arce.
Imagen N.4:
Elaborado por: =
Grupo de Investigación.
Por limitaciones de recursos
materiales en nuestro Hospital, el paciente fue transferido a una Unidad de
Salud de tercer nivel en condiciones hemodinamicante
estables.
Tabla N. I: Resumen de casos clín=
icos
descritos
|
PRIMER CASO |
SEGUNDO CASO |
TERCER CASO |
|
|
EDAD MATERNA |
17 ańos |
24 ańos |
21 ańos |
|
ANTECEDENTES MATERNOS |
Ninguno |
Ninguno |
Ninguno |
|
EDAD GESTACIONAL |
A término (41.3s) |
A término (40s) |
A término |
|
SEXO |
Femenina |
Masculino |
Masculino |
|
APGAR |
8- 9 |
8-9 |
9-10 |
|
PESO NACIMIENTO |
2630g |
3140g |
2880g |
|
EDAD AL INICIO DE LOS SINTO=
MAS |
5 días |
4 días |
4 días |
|
SIGNOS Y SINTOMAS AL INGRES=
O |
Hipoactivo, ictérico, tono y movilidad disminuidas, regular succión |
Succión mala y dificultad para
deglutir, irritable, vómitos, pálido, hipoactivo, extremidades hipertónic=
as |
Pálido, Somnolencia, vómitos, mala
succión, hiperglicemia(232mg), llenado capilar de 3seg. |
|
SIGNOS Y SINTOMAS DURANTE SU
EVOLUCIÓN |
Olor característico en orina,
reflejos disminuidos y otros abolidos |
Olor característico en orina,
Fontanela anterior abombada, tendencia al opistótono=
s,
crisis convulsiva, deterioro neurológico, mala tolerancia oral |
Olor característico en orina,
hipoactividad, nula succión |
|
REQUIERE APOYO DE OXÍGENO |
NO |
Oxigeno por cánula nasal,
posteriormente DUOPAP nasal y finalmente ventilación mecánica |
Oxigeno por cánula nasal,
posteriormente CPAP nasal y después ventilación mecánica |
|
DIETA EMPIRICA |
SI, Leche de fórmula diluida con =
agua
destilada |
SI, Leche de fórmula diluida con =
agua
destilada |
SI, Leche de fórmula diluida con =
agua
destilada |
|
DIETA ESPECÍFICA |
NO |
NO |
Leche BCAD libre de aminoácidos
Leucina, isoleucina y valina |
|
EXÁMENES DE LABORATORIO |
PCR: 10.6 mg |
Si, pero negativos al principio, =
posteriormente
positivos para infección |
Hemocultivo con crecimiento de S.=
Epidermidis |
|
REQUIERE ANTIBIÓTICOS |
NO |
SI |
SI |
|
EXÁMENES ESPECIALES PARA
CONFIRMAR |
Cromatografía de aminoácidos en
plasma: Leucina ++, Isoleucina ++, Valina ++, además screening metabólico=
con
un reporte de Leucina de 5.9mg |
Screening metabólico confirma
Enfermedad de Orina con Olor a Jarabe de Arce |
Screening metabólico dando un val=
or
de Leucina de 3445 umol/L, Valina 867 umol/L |
|
EXÁMENES DE IMAGEN |
Eco Transfon=
tanelar:
mala diferenciación entre la sustancia gris y blanca y con flujos normale=
s |
Eco Transfon=
tanelar:
Hemorragia de la Matriz germinal derecha e izquierda Grado I |
No se menciona |
|
FALLECE |
Fallece posterior al alta |
Fallece en el servicio |
Paciente transferido a Hospital de
III nivel hemodinamicamente estable |
Elaborado por: =
Grupo de Investigación.
En la tabla descrita anteriormente
podemos ver que los tres casos clínicos tienen mucha semejanza, comenzando =
por
la ausencia de antecedentes de la madre y que todos los bebés nacieron a
término, con un APGAR y peso adecuados. Respecto a la sintomatología en los
tres casos el inicio de los síntomas se da aproximadamente a los 4 días de =
vida
y con las mismas características neurológicas: hipoactividad y mala succión=
. La
evolución clínica durante su estadía hospitalaria es desfavorable en todos =
los
casos, además mencionando que solo en uno de ellos se pudo conseguir la lec=
he
especial para su tratamiento (BCAD libre de aminoácidos); en todos se confi=
rmó
la misma patología y lamentablemente fallecieron.
Discusión.
Las ventajas de un diagnóstico
temprano de los trastornos innatos del metabolismo son obvias. Se ha
determinado que cuando el tratamiento se inicia en las primeras 72 horas de
vida, se reducen considerablemente la morbi-mor=
talidad,
y los costos relacionados al cuidado de estos pacientes, lamentablemente es=
te
no es el caso de nuestros pacientes, cuyo diagnóstico se realizó pasado los=
4
días de vida. (1) (Valladares, 2012)
Los errores innatos del metabolis=
mo
son un grupo de desórdenes hereditarios producto de deficiencias enzimáticas
que afectan diferentes vías metabólicas. La EOJA se trata de una patología
autosómica recesiva, con una prevalencia estimada de 1/ 185.000 nacimientos=
. La
MSUD ocurre en todos los grupos étnicos. Es más común en los menonitas en l=
os
Estados Unidos. Aproximadamente una de cada trescientos ochenta personas de
origen menonita en los Estados Unidos tiene MSUD. También es más común en g=
ente
con ascendencia franco-canadiense. (3,4) (Enfermedades relacion=
adas
con
, 2014) (Suarez,2015)
Esta se produce por una alteració=
n en
el metabolismo de tres de los aminoácidos esenciales, que se conocen como a=
minoácidos
de cadena ramificada que son: valina, leucina e isoleucina y junto con el <=
span
class=3DSpellE>succinil CoA son los sust=
ratos
más importantes de la gluconeogénesis (formación de glucógeno a partir de
ácidos grasos y proteínas en lugar de carbohidratos). (8) (Leucinosis, 2015) El efecto principal de los metaboli=
tos
acumulados se produce en el cerebro, ocasionando en efecto tóxico directo q=
ue
se traduce en disfunción y eventualmente muerte de las neuronas, ocasionando
los problemas neurológicos como los que se manifestó en los recién nacidos =
de
nuestro estudio. (1) (Valladares, 2012)
Respecto a la fisiopatología se
caracterizada por un marcado aumento de la concentración de leucina, isoleu=
cina
y valina (aminoácidos de cadena larga, BCAA), y al déficit de actividad del=
complejo
multienzimático BCKD, por mutaciones en los gen=
es que
codifican sus componentes catalíticos, que son 3: E1 o descarboxilasa, E2 o=
dihidrolipoil transacilasa, este
caso, y E3 o dihidrolipoil deshidrogenasa. Adem=
ás,
existe el caso de un RN de seis de vida el cual porta en homocigosis el cam=
bio
c.1128-1130 del CinsTT no descrito hasta el mom=
ento. (9)
(Carabańo, 2014)
Por otro lado, en la fisiopatolog=
ía
de la EOJA también incluyen cuatro factores primordiales: 1) Alteración de =
la
osmolaridad: por acumulación de alfa cetoácidos y de Leucina. La consecuenc=
ia
de esto será el edema cerebral, aspecto fundamental a tener en cuenta en el
manejo médico agudo de estos pacientes.
2) Neurotoxicidad y Desbalance de
neurotransmisores: a nivel de la barrera hematoencefálica (BHE) la Leucina
compite con el trasportador de aminoácidos LAT1. Al saturarse este trasport=
ador
con la leucina se dejan de transportar a través de la BHE aminoácidos como
triptófano, tirosina y metionina. Al ser estos precursores de neurotransmis=
ores
y donadores de S-adenosilmetionina, se genera un
desbalance de neurotransmisores a nivel central, que explica muchos de los
cambios neurológicos y psiquiátricos que se presentan a largo plazo en estos
pacientes.
3) Stress oxidativo e inestabilid=
ad
genómica: Los hallazgos neuropatológicos en la EOJA incluyen desmielinizaci=
ón,
incremento en la apoptosis y aumento del stress oxidativo.
4) Dańo en otras vías metabólicas=
: El
Alfa-ceto-isocaproato
inhibe la Piruvato Deshidrogenasa, la Alfa cetoglutara=
to
deshidrogenasa y otros componentes de la cadena de electrones mitocondrial.
Esto explica, junto con lo mencionado en el punto tres, el déficit energéti=
co
de estos pacientes y los niveles de ácido láctico incrementados. (4,10=
) (Suarez,2015)
(Céspedes, 2013)
Figura N.1:
Elaborado por: =
Grupo de Investigación.
Existen 5 formas clínicas de
presentación, que incluye la forma clásica, intermedia, intermitente, que
muestran fluctuación del cuadro clínico y variabilidad de presentación en el
tiempo; una sensible a tiamina que responde a dosis intermitentes de esta v=
itamina,
y la forma atípica que cursa con acidosis láctica, pirúvica y elevación de
alanina. (1) (Valladares, 2012)
a.-
Enfermedad de la orina del jarabe de arce clásica:
Esta forma presenta las
manifestaciones clínicas más graves y dentro de esta se encuentra nuestros
casos clínicos. Los lactantes afectados, que son normales al nacer, present=
an
en la primera semana de vida una encefalopatía (término general para enferm=
edad
del encéfalo) progresiva con vómitos y escasa tendencia a alimentarse; a los
pocos días aparece letargia (carencia de energía) y coma. La exploración fí=
sica
revela la existencia de hipertonía (tono anormalmente elevado del músculo) y
rigidez muscular, con intensos opistótonos (esp=
asmo
tetánico de los músculos de la nuca y el dorso, que arquea el cuerpo que se
apoya sólo en la nuca y los talones).
Los períodos de hipertonía pueden
alternar con fases de flacidez. Los signos neurológicos se confunden con fr=
ecuencia
con los de una sepsis o una meningitis. La mayoría de los lactantes sufren
convulsiones y habitualmente presentan. Sin embargo, a diferencia de la may=
or
parte de los cuadros hipoglucémicos, la situación clínica no mejora al corr=
egir
la concentración de glucosa en sangre.
El diagnóstico clínico de sospecha, se plantea ante el olor peculiar a jara=
be
de arce, similar al olor del azúcar quemado, de las secreciones corporales:
orina sudor y el cerumen. (8,11) (Leucinosi=
s,
2015) (Lanza, 2017)
b.-
Enfermedad de la orina del jarabe de arce leve o intermedia:
Suele presentarse a partir del
periodo lactante y a lo largo de la infancia. Presentan anorexia persistent=
e,
vómitos crónicos, retraso mental y del crecimiento entre ligero y moderado;
debido a la inespecificidad de estos síntomas los nińos son diagnosticados
entre los 5 meses y 7 ańos de edad. Pueden presentar el olor dulzón
característico y son raros los casos que cursan con encefalopatía aguda.
c.-
Enfermedad de la orina del jarabe de arce intermitente:
Aparece durante la edad preescola=
r o
la adolescencia en pacientes previamente sanos. Cursa en forma de episodios
recurrentes, que se desencadenan por infecciones, cirugía o tras una ingesta
con sobrecarga de proteínas. Los síntomas más importantes son vómitos con el
característico olor a jarabe de arce, letargia y deshidratación. En casos
excepcionalmente más severos pueden presentar ataxia y coma. (8) (Leucinosis,
2015)
d.-
Enfermedad de la orina del jarabe de arce con respuesta a la tiamina:
La MSUD sensible a tiamina está p=
oco
caracterizada. Parece ser que por lo habitual se presenta después de la pri=
mera
infancia con un fenotipo muy similar al observado para la MSUD intermedia.
Entre las manifestaciones que se observan se incluyen problemas de rechazo
alimentario, escaso crecimiento, olor a jarabe de arce en la orina y retras=
o en
el desarrollo. Normalmente, los nińos más mayores presentan problemas de
aprendizaje. Al igual que sucede en la MSUD clásica, las situaciones de est=
rés
fisiológico pueden desembocar en una descompensación aguda con anorexia,
náuseas, vómitos (a todas las edades), ataxia (en lactantes y bebés más
mayores), discapacidad cognitiva, trastornos del sueńo, alucinaciones,
hiperactividad, cambios de humor, distonía aguda/focal y coreoatetosis
(en adultos), que puede progresar a estupor, coma y edema cerebral si no se
trata al paciente. La tiamina (en dosis de 10 a 1.000 mg al día) ha mejorad=
o la
tolerancia a la leucina en los pocos casos registrados de este subtipo de M=
SUD,
pero sigue siendo necesaria cierta restricción de aminoácidos de cadena
ramificada en la alimentación. (13,14)
(Wilcken, 2014) (La extrańa enfermeda que
, 2015)
e.-
Deficiencia de la Subunidad E3:
Es muy poco frecuente y el cuadro
clínico es similar a la forma intermedia, con aumento de los aminoácidos VI=
L,
ácido láctico, ácido pirúvico y α-cetoglutárico.
Entre los 2 y 6 meses se produce una importante acidosis láctica, con deter=
ioro
neurológico, hipotonía y movimientos anormales. (5) (Busto, 2014=
)
Elaborado por: =
Grupo de Investigación
Respecto al diagnóstico es de vit=
al
importancia comprender que hasta que el paciente no manifieste signos de la
EOJA va a ser imposible el diagnóstico.
Se lo puede hacer mediante exámenes de laboratorio o de imagen.
a.- Exámenes de laboratorio:
Las concentraciones plasmáticas
normales de los aminoácidos ramificados, 2-3 horas post ingesta, son: leuci=
na
80-200 μmol/L (1,0-2,6 mg/dl), valina 200-=
425 μmol/L (2,3-5,0 mg/dl) y
isoleucina 40-90 μmol/L (0,5-1,2 mg/dl),
recordando además que el análisis de aloisoleucina
puede mejorar la sensibilidad, pero aun así algunos nińos con variantes de =
MSUD
pueden escapar a la detección. En =
la
EOOJA estos BCAA, así como la aloisoleucina, se
hallan elevados en todos los fluidos corporales (sangre, LCR, orina). La
presencia de aloisoleucina es característica de=
la
enfermedad. Los pacientes MSUD también excretan en orina, en concentraciones
elevadas, los BCKA correspondientes a estos aminoácidos. La determinación d=
e la
concentración de los BCAA por cromatografía de intercambio iónico o
electroforesis de alto voltaje, es clave para establecer el diagnóstico.
Los estudios enzimáticos y
moleculares confirman el diagnóstico. La demostración del defecto enzimátic=
o se
lleva a cabo de forma indirecta midiendo la descarboxilación de [1-14C]-
leucina en fibroblastos cultivados o en linfoblastos. El estudio molecular
permite, además, la identificación de portadores en estas familias. (5=
) (Busto,
2014)
b.-Exámenes
neuroradiológicos:
Los recién nacidos y lactantes que
presentan sintomatología neurológica tienen un edema cerebral generalizado.
Este hallazgo se visualiza como áreas de hipoatenuació=
n
en los estudios de tomografía computarizada (TC) y de hipo/hiperintensidad =
en
imágenes potenciadas en T1/T2. Estos hallazgos son más evidentes en la
sustancia blanca profunda del cerebelo, vertiente dorsal del tronco del
encéfalo, brazo posterior de ambas cápsulas internas, y más raramente en
ganglios basales. Estas localizaciones suelen estar ya mielinizadas al
nacimiento, por lo que estas imágenes radiológicas se describen como de
desmielinización. Están en relación con las concentraciones plasmáticas de
leucina, por lo que desaparecen al normalizar dichas concentraciones y pued=
en
volver a presentarse si se abandona o relaja el tratamiento. La espectrosco=
pia
por resonancia magnética (RM) se ha mostrado útil para detectar
descompensaciones metabólicas agudas al objetivar un pico invertido en el r=
ango
0,9-1,0 pmm correspondiente a los aminoácidos l=
eucina
e isoleucina, que se pueden normalizar de manera concomitante con la mejoría
clínica. (7) (Serra, 2017)
En lo que tiene que ver al
tratamiento es necesario diferenciar la fase en la que se encuentra el paci=
ente
(fase aguda o fase de mantenimiento). Los objetivos en la fase de
descompensación metabólica aguda se basan en tres puntos: eliminar los
metabolitos tóxicos, soporte nutricional y conseguir anabolismo. (1,16=
) (Valladares,
2012) (Haldeman, 2011)
a.-Fase
aguda: Es urgente el inicio del tratamiento pu=
esto
que puede producirse dańo neurológico o muerte. Está basado en la reducción=
de
las altas concentraciones de BCAA, disminución del catabolismo e incremento=
del
anabolismo, junto a un apoyo nutricional adecuado. Los BCAA tienen un
aclaramiento renal bajo, por lo que debe utilizarse técnicas extracorpóreas
para su eliminación. Sigue siendo debatido cuál de ellas es la óptima. Se ha
utilizado exanguinotransfusión, diálisis peritoneal, hemodiálisis y
hemofiltración. (7,17) (Serra, 2017) (Aldim=
az,
2008) La elección de una u otra técnica depende de las disponibilidades y
experiencia de cada hospital. La segunda manera de eliminar el exceso de BC=
AA
plasmáticos es incorporarlos a la síntesis proteica con medidas que induzca=
n al
anabolismo, como es la nutrición parenteral y/o enteral con sonda nasogástr=
ica
continua. La nutrición parenteral debe hacerse con aportes de glucosa, lípi=
dos
y una mezcla de aminoácidos exenta de leucina, isoleucina y valina, la cual=
no
siempre está disponible en los hospitales cuando es urgente su administraci=
ón;
por otra parte, aunque la administración de lípidos podría teóricamente
comportar riesgos en pacientes comatosos por la hipotética neurotoxicidad de
los ácidos. Si en 24 horas no hay mejoría clínica y analítica se debe valor=
ar
alguna de las técnicas extracorpóreas de eliminación de metabolitos tóxicos
cuyas indicaciones se muestran en la Tabla II. (7) (Serra, 2017)=
Tabla N.III: Indicaciones de técn=
icas
extracorpóreas (7)
Elaborado por: =
Grupo de Investigación
b.-
Fase de mantenimiento: El
objetivo de la fase de mantenimiento es conseguir un estado nutricional nor=
mal
con la prevención de deficiencias de macro y micronutrientes, mantener un
crecimiento adecuado, evitar las crisis de descompensación, y en su caso
detectarlas precozmente.
Estos objetivos generales, iguale=
s a
los de otras aminoacidopatías, deben ser
minuciosamente seguidas en la MSUD ya que por sus especiales características
fisiopatológicas un mal control puede desencadenar crisis de descompensación
con posibles graves consecuencias. Por ello se requiere fijar unos objetivos
terapéuticos (Tabla IV) cuyo control es necesario para evitar las
complicaciones citadas. Los controles se deben realizar midiendo semanalmen=
te
los aminoácidos de cadena ramificada durante la fase inicial, para luego
hacerlos menos frecuentes. (1) (Valladares, 2012)
Tabla N.IV:
Elaborado por: =
Grupo de Investigación.
Otra opción de tratamiento podría=
ser
el trasplante hepático, se ha observado una importante recuperación neuroló=
gica
en el paciente a largo plazo que se sometió a trasplante y se notificaron
mejoras sutiles pero claras en varios de los pacientes trasplantados
recientemente. Estos hallazgos ahora se cuantifican objetivamente mediante
pruebas de neurodesarrollo realizadas antes y después del trasplante en los
receptores de trasplantes posteriores. (6,18) (Transplante
de hígado
, 2016) (Strauss, 2006)
Hay que recordar que, sin
tratamiento, esta enfermedad es potencialmente mortal. (19) (
Los factores pronósticos dependen=
de
la edad en que se realiza el diagnóstico ya que el desarrollo neurológico es
pobre cuando el diagnóstico se realiza después de los 7 días de vida y malo
cuando se realiza después de los 14 días, el grado de compromiso en el mome=
nto
del diagnóstico, nivel de Leucina al momento del diagnóstico, el buen contr=
ol
dietario y el control de las infecciones que pueden llevar a descompensacio=
nes
metabólicas, incluso con tratamiento dietético, las situaciones estresantes=
y
la enfermedad pueden aun causar niveles altos de ciertos aminoácidos. La mu=
erte
se puede presentar durante estos episodios. (7,20) (Serra, 2017)=
(Edens, 2017)
Conclusiones.
ˇ =
Los
errores innatos del metabolismo entre ellos la EOJA presentan sintomatología
inespecífica, por eso es indispensable para su diagnóstico sospechar ante
cualquier alteración en el estado neurológico de un recién nacido.
ˇ =
Además,
recordar que mientras más temprano se haga el diagnóstico de esta enfermeda=
d,
mejor será su pronóstico y menos consecuencias en la calidad de vida del
paciente.
ˇ =
La
EOJA es una enfermedad de tipo autosómico recesivo por lo que se recomienda
proporcionar asesoramiento genético para los padres.
Referencias
bibliográficas.
1.&n=
bsp;
Pablo Valladares, M. =
C.
(Abril de 2012). Red de Revistas Cientificas de América Latina y el Cari=
be.
Recuperado el 15 de Abril de 2018, de Sistema de Información Cientifica
REDALYC: http://www.redalyc.org/pdf/487/48=
724427006.pdf
2.&n=
bsp;
IQB, E. d. (11 de Jul=
io
de 2004). Instituto Quimico Biologico de Espańa. Recuperado el Abril=
de
2018, de http://www.iqb.es/monografia/fich=
as/ficha032.htm
3.&n=
bsp;
NewbornScreeningNews.=
(4
de Septiembre de 2014). Newborn Screening News. Recuperado el 12 de
Abril de 2018, de https://www.newbornscreening.info=
/spanish/parent/Amino_acid/MSUD.html
4.&n=
bsp;
Suárez Paola, P. F.
(2015). Revista SciELO Espańa. Recuperado el 3 de Abril de 2018, de =
http://scielo.isciii.es/pdf/nh/v32n1/61casoclinico01.p=
df
5.&n=
bsp;
Ricardo Busto, M. C.
(Octubre de 2014). Revista SciELO Cuba. Recuperado el 10 de Abril de
2018, de http://scielo.sld.cu/scielo.php?s=
cript=3Dsci_arttext&pid=3DS1684-18242014000500013
6.&n=
bsp;
RevistaABCArticulosLi=
bres.
(29 de Abril de 2016). ABC Articulos Libres. Recuperado el 15 de Abr=
il
de 2018, de http://abcarticulos.info/article/=
proporcionar-cure-trasplantes-de-hgado-metablica-para-las-enfermedades-rara=
s-de-orina-de-jarabe-de-arce
7.&n=
bsp;
Dalmau Serra, F. S. (=
7 de
Septiembre de 2017). ResearchGateNet. Recuperado el 5 de Abril de 20=
18,
de https://www.researchgate.net/publication/28566046=
1_Enfermidades_de_orina_de_jarabe_arce
=
8. FEDER, S. d. (=
2015).
Federación Espańola de Enfermedades Raras. Recuperado el 5 de Abril =
de
2018, de https://enfermed=
ades-raras.org/index.php?option=3Dcom_content&view=3Darticle&id=3D1=
125&Itemid=3D171
9.&n=
bsp;
Ledro Carabańo, G. A.
(2014). Anales de Pediatria. Recuperado el 10 de Abril de 2018, de <=
span
class=3DMsoHyperlink>http://www.analesdepediatria.org/es/nueva-mutacion-com=
o-causa-enfermedad/articulo/S1695403313002579/
10.&=
nbsp; Céspedes, G. d. (2013). Revista Scielo de Costa Rica.
Recuperado el 17 de Mayo de 2018, de http://www.scielo.sa.cr/pdf/amc/v56n2/art10v56n2.pdf
11.&=
nbsp; Lanza, A. (2017). Biblioteca Virtual en Salud Honduras=
.
Recuperado el 2 de Mayo de 2018, de http://www.bvs.hn/RMH/pdf/2017/pdf/Vol85-1-2-2017-9.pdf
=
12. Román, L. (Oct=
ubre
de 2005). Revista Scielo Espańa. Recuperado el 8 de Mayo de 2018, de=
http://scielo.isciii.es/sciel=
o.php?script=3Dsci_arttext&pid=3DS0212-71992005001000010<=
/span>
13.&=
nbsp; Wilcken, B. (Abril de 2014). Portal sobre enfermedades
raras y medicamentos huerfanos. Recuperado el 3 de Abril de 2018, de
ORPHANET:
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=3D268184&lng=3DE=
S
14.&=
nbsp; Revista Médica, Grupo. (6 de Enero de 2015). Revista
Médica-Junta de Beneficiencia de Guayaquil. Recuperado el 5 de Mayo de
2018, de https://www.revistamedica.org.ec/=
noticias/9953-la-extrana-enfermedad-que-hace-que-la-orina-huela-a-jarabe-de=
-arce
15.&=
nbsp; Puckett RL, L. F. (1 de Mayo de 2018). Guia Metabólica=
de
Barcelona. Recuperado el 3 de Mayo de 2018, de https://www.guiametabolica.org/noticia/enfermedad-orina-jarabe-arce-msud-n=
ueva-evidencia-deteccion-neonatal-puede-fallar
16.&=
nbsp; Haldeman, C. (15 de 05 de 2011). Pediatric Cardiology
Associates. Recuperado el 6 de Mayo de 2018, de https://www.pediatrix.com/sitemaker/websitefiles/StPeteCa8950768/body_mod.=
cfm?id=3D38&action=3Ddetail&AEArticleID=3D000373&AEProductID=3D=
Adam2004_102&AEProjectTypeIDURL=3DAPT_5
17.&=
nbsp; Aldamiz, L. (27 de Marzo de 2008). PKU.OTM. Recupe=
rado
el 10 de Abril de 2018, de http://www.euskadipkuo=
tm.org/protocolos/12_JARABE_ARCE.pdf
18.&=
nbsp; Strauss, K. (2006). Children's
Hospital Pittsburgh. Recuperado el 20 de Abril de 2018, de http://www.chp.edu/our-services/transplant/liver/educa=
tion/liver-disease-states/maple-syrup-urine-disease
19.&=
nbsp; Hurst, A. C. (5 de Enero de 2017). MedlinePlus.
Recuperado el 8 de Mayo de 2018, de https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000373.htm
20.&=
nbsp; Edens, A. (05 de Enero de 2017). University of Maryland Medical System
Para
citar el artículo indexado.
López
M. &
Vaca C. (2018). Enfermedad de la o=
rina
con olor a jarabe de arce: revisión de tres casos clínicos. Revista electrónica Ciencia Digital 2(3),
299-317. http://cienciadigital.org/revista=
cienciadigital2/index.php/CienciaDigital/article/view/154/139=
El
artículo que se publica es de exclusiva responsabilidad de los autores y no
necesariamente reflejan el pensamiento de la Revista Ciencia Digital.
El
articulo queda en propiedad de la revista y, por tanto, su publicación parc=
ial
y/o total en otro medio tiene que ser autorizado por el director de la Revista Ciencia Digital.
[1] Médico Residente de Neonatol=
ogía,
Hospital General Docente Ambato, Ecuador, serranoale_@hotmail=
.com
[2] Jefe de Servicio de Neonatol=
ogía,
Hospital General Docente Ambato, Ecuador, cfvaca_14@hotmail.c=
om
www.cienciadigital.org
Vol. 2, N°3, p. 29=
9-317,
Julio - Septiembre, 2018