![](3D"6Articulo_CristinaVillegas_archivos/image024.jpg")
Síntesis de PIRIDIL-tolanos
mediante un acoplamiento de sonogashira asistid=
o por
microondas
Synthesis of
Linda M=
ariuxi
Flores Fiallos. [1]=
Cristina Nataly
Villegas Freire. [2] & María Augusta Guadalupe Alcoser. [3]
Recibido: 12-04-2020 / Revisado: 17-05-2020 =
/ Aceptado: 20-06-2020 / Publicado: 03-07-2020
Abstract.
DOI: https://doi.org/10.33262/cienciadigital.v4i3.1303 =
The use of the m=
icrowave
in organic synthesis to obtain pyridyl tolans h=
as
been bet, since it is capable of providing enough energy in such a way that=
it
is possible to cross a certain energy barrier, its use provides a decrease =
in
the reaction time resulting in high performance products in which it was
possible to limit the purification processes. Thus, in the present work, the
synthesis of palladium-catalyzed pyridyl-tolanes was
carried out by means of a microwave-assisted Sonogashi=
ra
coupling. The purification of the synthesized compounds was carried out by
flash column chromatography using silica gel 60 GF254 with a positive press=
ure
of nitrogen and with solvents suitable for the removal of undesirable inorg=
anic
matter (Cu residues). The characterization was made using Nuclear Magnetic
Resonance of both Hydrogen and Carbon, in order to demonstrate the presence=
of
the triple bond formed with the Sonogashira cou=
pling.
Nuclear Magnetic Resonance Spectra were recorded on a Bruker AMX-300
spectrophotometer equipped with a 5mm reverse multinuclear probe, using CDC=
l3
as the solvent. As a result, 2-pyridyl-tolane, 3-pyridyl-tolane and
4-pyridyl-tolane were obtained, which were synthesized with acceptable yiel=
ds
of 71, 73 and 78% respectively.
Keywords: Organometallic, coupling,
Resumen.
Se ha apos=
tado
al uso del microondas en la síntesis orgánica para la obtención de piridil tolanos, =
ya que
es capaz de proporcionar suficiente energía de tal manera que es posible cr=
uzar
cierta barrera energética, su uso proporciona una disminución en el tiempo de reacción teniendo como resultado productos de
rendimiento alto en los cuales fue posible limitar los procesos de
purificación. Es así que en el presente trabajo se realizó la síntesis de <=
span
class=3DSpellE>piridil-tolanos
catalizadas por paladio mediante un acoplamient=
o de Sonogashira=
asistido =
por
microondas. La purificación de los compuestos sintetizados se realizó media=
nte
cromatografía en columna ultrarrápida utilizando gel de sílice 60 GF254 con=
una
presión positiva de nitrógeno y con disolventes adecuados para la remoción de materia inorgánica indeseable (residuos =
de
Cu). La caracterización se realizó mediante Resonancia Magnética Nuclear ta=
nto
de Hidrógeno como Carbono, para poder evidenciar así la presencia del triple
enlace formado con el acoplamiento de Sonogashira=
. Se regis=
traron
s espectros de Resonancia Magnética Nuclear en un espectrofotómetro Bruker AMX-300
equipado con una sonda mul=
tinuclear inversa d=
e 5mm,
utilizando CDCl3 como disolvente. =
como
resultado se obtuvieron el 2- piridil-tolano,
3-piridil-tolano y el 4-piridil-tolano, que fue=
ron
sintetizados con rendimientos aceptables del 71, 73 y 78% respectivamente.<=
/span>
Palabras clave: Organometálica, acoplamiento, Sonogashira,
microondas.
Introducción.
El Debido a las propiedades de emisión de calor por parte del microondas se ha convertido en una alternativa
valiosa en la síntesis de compuestos orgánicos, polímeros, materiales
inorgánicos y nanomateriales (Kappe, Co=
ntrolled Mic=
rowave Hea=
ting in Modern Organic Syn=
thesis, 2004). Múltiples innovaciones importantes en el campo de la química asistida por microondas=
hoy
en día permiten a los químicos preparar materiales catalíticos o nanomateri=
ales
y moléculas orgánicas deseadas, de forma selectiva, con rendimientos casi
cuantitativos y con mayor precisión que utiliza=
ndo el
calentamiento convencional (Polshettiwar & Varma, 2008). Al controlar los diversos paráme=
tros
específicos de microondas como temperatura, presión y rampa de temperatura,=
así
como la correcta elección de los disolventes, los investigadores ahora p En busca de solucionar los problemas que la industria
enfrenta en síntesis convencional, múltiples
investigadores trabajan en el diseño de nuevas técnicas, actualmente se han
desarrollado síntesis de polímeros en microondas, usando tecnología
supercrítica, o por extrusión reactiva, como alternativa a las técnicas con=
vencionales. La síntesis de polímeros que se encuentra en vía de
desarrollo es la síntesis de polímeros asistida por microondas, que en un
conjunto de trabajos realizados ha demostrado reducir considerablemente los
tiempos de reacción, lo que supone costos energ=
éticos
más bajos, sistemas de reacción más seguros y mayor rendimiento en las
reacciones (Garro, Jiménez, & Vega, 2013). La fuente de calentamiento de
microondas acelera las reacciones de policondensación (Mazo, Rios=
, & Restrepo, 2011), incluso un estudio realizado, en el que se sintetiza polímeros tribloque demuestra que la técnica de irradiación de microonda=
s fue
más rápida que una síntesis en la cual se utilizó un disolvente supercrítico
dióxido de carbono supercrítico (scCO2) (Kamali, Kh=
odaverdi, & Hadizadeh, 2018). La síntesis asistida por microondas cumple las expect=
ativas
de ser una práctica de síntesis rápida. Desde los primeros informes en 1986=
, (Gedye, y otros, 1986) (Giguere, Bray, Duncan, & Majetich, 1986), su uso ha sido importante en todo tipo de síntesis orgánica incluso en aquellas reacciones=
sin
la presencia de disolvente o aquellas que emplean como disolvente agua ( Las reacciones asistidas por microondas dependen tant=
o de la capacidad de la reacción para absorber energía y=
la
elección del disolvente (alta absorción tan σ > 0.5, medio 0.1 <=
tan
< 0.5 y baja absorción tan σ < 0.1) (Gabriel, Gabriel, Grant,
Halstead, & Mingos, 1998). Actualmente el microondas es muy utilizado en reacciones de tipo organometálicas como es el ca=
so de
la reacción de Sonogashira=
, la cual data del año 1975 siendo un acoplamiento en=
tre
acetilenos terminales con haluros de arilo o vinilo para dar lugar alquil- y =
arilacetilenos así como eninos conjugados (Sonogashira, 2003). Se conoce que esta reacción fue estudiada de
manera independiente por los grupos de Cassar (Ca=
ssar, 1975),Heck (Dick & Heck, 1975) y Sonogashira (So=
nogashira, 2003) . Se conoce que dicha reacción necesita de la presencia=
de un
co-catalizador de cobre ya que favorece al A parte del catalizador de paladio en la reacción de =
Sonogashira=
también debe estar presente ligantes a base de fósfo=
ro,
con una pequeña cantidad catalítica de cobre (C=
u(I))
y un exceso de una amina. Dentro de los ligantes fosfóricos más utilizados =
se
encuentran el cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), 1,2-bis(difenilfosfina) etano (Hopkins & Collar, 2004), debido a que po=
r la
riqueza electrónica presentes en estos ligantes
favorece al paso limitante de la reacción es decir a la adición oxidativa. =
Mediante el acoplamiento de Sonogashira se han podido obtener: polímeros (Paresh, 2010), cristales líquidos (Nguyen, Con los antecedentes ya descritos el presente trabajo=
tiene
como objetivo Sintetizar los N-Hetero-Tolanos mediante un acoplamiento de <=
span
class=3DSpellE>Sonogashira=
Es importante la elección de disolventes deuterados<=
/span>, para registrar el espectro de una muestra por RMN se
prepara una disolución en un disolvente adecuad=
o.
Antes se usaba tetracloruro de carbono, puesto que no tiene átomos de hidró=
geno
que pudieran dar señal en RMN. Desafortunadamente el CCl4 es un mal disolvente para <=
/span>muchos compuestos polares y además es tóxico. Actualmente se emplean di=
solventes
marcados con deuterio, tales como chloroform-d (DCCl3), benzene-d6 (C6D6), acetone-d6 (CD3 COCD3) y DMSO-d6 (CD3SOCD3). Puesto que el deuterio t=
iene
diferente momento magnético que el hidrógeno, no da señal cuando se registr=
a un
espectro de RMN ajustado al protón. Los compuestos utilizados para realizar la síntesis no
tuvieron una previa purificación y fueron adquiridos de las siguientes casas
comerciales Sigma Aldrich, Johnson Matthey, VWR. La manipulación de todos los compuestos sensibles al =
aire y
/ o al agua se llevó a cabo usando técnicas est=
ándar
de atmósfera inerte (Bunge, y otros, 2003). Todos los productos químicos se
usaron como se recibieron de fuentes comerciales sin más purificación. Se
usaron solventes anhidros como se recibieron de fuentes comerciales. La cromatografía en capa fina analítica (TLC) se ll=
evó a
cabo en placas de gel de sílice con respaldo de aluminio Merck® 60 GF254 y =
la
visualización, cuando se requirió, se logró usando luz UV o I2. La
cromatografía en columna ultrarrápida se realizó en gel
de sílice 60 GF254 usando una presión positiva de nitrógeno con el sistema
disolvente indicado. Cuando se usaron mezclas de disolventes, las relacione=
s se
informan por volumen. Los espectros de resonancia magnética nuclear se
registraron en espectrómetros de 400 MHz a
temperatura ambiente de la sonda. Los desplazamientos químicos para los
espectros de 1H RMN se registran en partes por millón a partir de tetrametilsilano con la resonancia del disolvente como patrón interno
(cloroformo: δ =3D 7,26 ppm). Los espectro=
s de 13C
NMR se registraron con desacoplamiento de protones completo. Los
desplazamientos químicos se informan en partes por millón a partir de tetrametilsilano con la resonancia del disolvente como patrón interno
(13CDCl3: 77.16 ppm). Los espectros de Resonanc=
ia
Magnética Nuclear fueron registrados en un espectrofotómetro Bruker AMX-300 equipado con una sonda =
multinuclear inversa de 5mm, utilizando CDCl3 como disolvente. Para la opti=
mización
de la reacción se examinó disolventes bases y condiciones para el calentami=
ento
por microondas. El disolvente fue escogido según la capacidad que tuvo para
convertir la energía del microondas en calor, el cual está determinado por =
la llamada pérdida de tangente (σ), como se puede
evidenciar en la tabla 1 (=
Paresh, 2010), por lo que se determinó que el mejor disolve=
nte a
utilizar fue el Tetrahidrofurano (THF) ya que se encuentra dentro de los
mejores parámetros para ser utilizado en el mic=
roondas.
El tiempo total de reacción para la síntesis de los productos deseados fue =
de 2
horas para cada uno, mientras que la misma síntesis mediante métodos
convencionales resultó un tiempo total de tres días, con rendimientos
inferiores al 30% evidenciando un consumo mínim=
o de
reactivo, y un mayor consumo de disolventes utilizados para separar la fase
móvil de la fase estacionaria implicados en la purificación tanto de
cromatografía en columna y cromatografía en capa fina. En cuanto al catalizador se decidió
aplicar 3.5% en moles de paladio para todos los acoplamientos de Sonogashira=
para asegurar conversiones máximas y reacciones rápi=
das. Se ha sintetizado y caracterizado, tres compuestos de=
Piridil Tolanos: 2-Piridil-Tolano, 3-Piridil-Tolano y 4-Piri=
dil-Tolano; mismos que fueron sintetizados mediante
reacciones de acoplamiento de Sonogashira, acoplamiento del terminal fenílico (1-etinil-4-pentilbenceno) con las yodo y bromo-piri=
dinas
tal como lo muestra el esquema 1. Tabla 1. Tangentes de pérdida de disolvente en
reacciones asistidas por microondas SOLVENTE tan σ SOLVENTE tan σ =
Etilenglicol =
1.350 =
1,2-dicloroetano =
0.127 =
Etanol =
0.941 =
Agua =
0.123 Dimetilsulfóxido (DMSO) =
0.825 =
Cloroformo =
0.091 =
Metanol =
0.659 =
Acetonitrilo =
0.062 =
1,2-diclorobenceno =
0.280 =
Tetrahidrofurano =
0.047 N-metil-2-pirrolidona =
0.275 =
Diclorometano =
0.042 =
Ácido
acético =
0.174 =
Tolueno =
0.040 Dimetilformamida (DMF) =
0.161 =
Hexano =
0.020 Fuente: Elaboración propia=
. Figura 1. Síntesis de N-Hetero-Tolanos. a)&n=
bsp;
Condiciones de Rx; b) Acoplamiento de Sonogashira; c) Productos obtenidos. Fuente: Elaboración propia=
. Síntesis del 3 y 4-Piridil-Tolano: En un tubo Schlenk=
, se
disolvió 1-etinil-4-pentilbenceno (0,6 ml, 3,1 mmol) en una mezcla de Tetrahidrofurano (THF) seco (2 ml) y trietilamina (2 ml=
) y
la solución se desgasificó mediante tres ciclos de congelación-descongelaci=
ón
antes de purgar con argón. Después se añadieron 4-yodopiridina o 3-yodopiri=
dina
(454 mg, 2,2 mmol), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (78 mg, 0,11 mmol) y yoduro de cobre (=
I) (42
mg, 0,22 mmol) a la solución, luego se colocó en el microondas durante 2 ho=
ras.
La mezcla se diluyó a continuación con CH2Cl2 (100 ml) y se lavó con agua (=
100
ml), NH4Cl acuoso saturado (100 ml) y salmuera =
(100
ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y los disolventes se
eliminaron por evaporación rotatoria. El producto bruto fue purificado
adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (SiO2, CHCl3 y luego CHCl3 En la figura 1 se indica la Resonancia Magnética Nucl=
ear
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) en el cual se evidencia los siguientes resultados:<=
/span> El compuesto 4-Piridil-Tolano se aisló como un sólido
marrón. Rendimiento: 374 mg (68%). 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δH8.58 (dd, J =3D 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J =3D 8.1 Hz, 2H),=
7.36 (dd 13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δC149.56, 144.37, 131.70, 131.51, 128.46, 125.32, 119.13, 94.28, 86.08,
35.77, 31.30, 30.70, 22.38, 13.89. (Figura 2) Figura 2. Resonancia Magnética Nuclear 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)<=
span
lang=3DES-EC style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times =
New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";border:none;mso-ansi-language:ES-=
EC'>
![](3D"6Articulo_CristinaVillegas_archivos/image025.png")
![](3D"6Articulo_CristinaVillegas_archivos/image026.png")
Fuente: Elaboración propia. Figura 3. Resonancia
Magnética Nuclear 13C (400 MHz, CDCl3) Fuente: Elaboración propia. El compuesto 3-Piridil-Tolano se aisló como un aceite
marrón. Rendimiento: 402 mg (73%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH8.76 (![](3D"6Articulo_CristinaVillegas_archivos/image027.png")
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δC 152.13, 148.27, 143.94, 138.17, 131.55, 128.48, 122.=
87,
120.62, 119.62, 92.93, 85.33, 35.81, 31.36, 30.79, 22.45, 13.95. (Figura 4)=
Figura 4. Resonancia
Magnética Nuclear 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)
![](3D"6Articulo_CristinaVillegas_archivos/image028.png")
Fuente: Elaboración propia. Figura 5. Resonancia Magnética Nuclear 13C (400 M=
Hz,
CDCl3) Fuente: Elaboración propia. Síntesis 2-Piridil-Tolano: En un reactor pequeño para
microondas se colocó 1-etinil-4-pentilbenceno (50 µl, 0.949 mmol) conjuntam=
ente
con 2-bromopiridina (230 µl, 1.139 mmol) en una mezcla de THF seco (2 ml) y
trietilamina (2 ml). Después se añadió bis (difenilfosfina) fe=
rroceno de cloro paladio (II) (33.8 mg, 0,04 mmol) y yoduro =
de
cobre (I) (9.1 mg, 0,22 mmol) a la solución. La reacción se llevó a cabo en
microondas en un tiempo de 2 horas, una vez que se enfrió la disolución se
procedió a recristalizarlo con Hexano caliente =
en
donde se observó la separación de dos fases una sólida y una líquida, se ll=
evó
a centrifugación por el transcurso de 20 min, cuidadosamente se separó la p=
arte
sólida (de color negro intenso-impurezas) de la líquida (de color amarill El compuesto 2-Piridil-To=
lano se
aisló como un aceite amarillo. Rendimiento: 232 mg (71%) 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.62 (d, J =3D 4.5 Hz, 1H), 7.68 (td, J =3D 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J =3D 8.2 Hz, 2H),=
7.50 (d,
J =3D7.7 Hx<=
/span>), 7.23 (m, J =3D 7.7, 2.8, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J =
=3D 8.0 Hz, 2H), 2.72 – 2.51 (m, 2H), 1.65 – 1.57 (m, 2H), 1=
.38 –
1.27 (m, 4H), 0.97 – 0.82 (m, 3H). (Figura 5) 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 149.98, 144.32, 144.2=
6,
143.63, 136.11, 132.38, 131.97, 128.56, 128.51, 127.05, 125.51, 122.56, 119=
.35,
89.60, 88.13, 53.47, 35.92, 31.44, 30.90, 30.88,
30.32, 29.72, 22.52, 14.05, 14.03. (Figura 6) Figura 6. Resonancia Magnética Nuclear 1H-RMN (400 MHz, CDCl3)<=
span
lang=3DES-EC style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times =
New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";border:none;mso-ansi-language:ES-=
EC'> Fuente: Elaboración propia. Figura 7. Resonancia Magnética Nuclear 13C (400 MHz, CDCl3) Fuente: Elaboración propia. Conclusi ·
En el presente trabajo mediante un acoplamiento de Sonogashira se sintetizaron el 2-piridil-tolano, 3-piridil-tolan=
o y el
4-piridil-tolano a partir de 1-etinil-4-pentilbenceno asistido por microond=
as
en poco tiempo (2 horas), las tres estructuras fueron purificadas por
Cromatografía de columna y caracterizadas por Resonancia
Magnética Nuclear de Hidrógeno y Carbono, el tetracloruro de carbono interf=
iere
con los enlaces de los compuestos polares y es tóxico, por lo que se utiliz=
ó un
disolvente inerte marcado con deuterio específicamente cloroformo deuterado, puesto que el deuterio =
tiene
diferente momento magnético que el
hidrógeno, no da señal cuando se registra un espectro de RMN ajustado al
protón. Se evidenció la formación de los Tolanos deseados, con un rendimien=
to
de reacción del 71% para 2-piridil-tolano, 73% para
3-piridil-tolano y 78% para 4-piridil-tolano. El uso de radiación por
microondas es aprovechado adecuadamente para conseguir mejor selectividad en
relación a los métodos convencionales, cuyos rendimientos no superan el 50%,
corroborando sus ventajas redactadas en bibliog=
rafía
como ahorro energético, ahorro de disolventes y tiempos de reacción. A futu=
ro
se planea estudiarlos como posibles candidatos para la formación de cristal=
es
líquidos, se apuesta a la formación de enlaces de halógeno formando compues=
tos de hasta tres ligandos y compararlos con los enlace=
s de
hidrógeno. Referencias bibliográficas: Bertus, P., Fecourt=
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![3Deditorial1.png](3D"6Articulo_CristinaVillegas_archivos/image032.jpg")
PARA
CITAR EL ARTÍCULO INDEXADO.
Flores Fiallos, L. M., Villegas Freire, C=
. N.,
& Guadalupe Alcoser, M. A. (2020). Síntesis=
de
PIRIDIL-tolanos mediante un acoplamiento de sonogashir=
a
asistido por microondas. Cie=
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Digital, 4(3), 95-10=
6. =
https://doi.org/10.33262/cienciadi=
gital.v4i3.1303
![3Deditorial1.png](3D"6Articulo_CristinaVillegas_archivos/image033.jpg")
El artículo que se publica es de exclusiva responsabilidad de los autor=
es y
no necesariamente reflejan el pensamiento de la Revista Ciencia Digital.
El artículo queda en propiedad de=
la
revista y, por tanto, su publicación parcial y/o total en otro medio tiene =
que
ser autorizado por el director de la Revista
Ciencia Digital.
![3Deditorial1.png](3D"6Articulo_CristinaVillegas_archivos/image034.jpg")
![3D"logo_catalogo3b.jpg"](3D"6Articulo_CristinaVillegas_archivos/image035.jpg")