Resistencia a la insulina: sustrato fisiopatológico del síndrome metabólico=

Insulin resistance: pathophysiological substrate of metabolic syndrome.<= /span>

= ¹=	María Victoria García Mendoza	<= /span>	https://orcid.org/0009-0003-9262-088X=
<= /span>	Médico, Universidad de Guayaquil. Diploma de Posgrado en Emergencias Médicas. maryvi= ckg@hotmail.com=
= ²=	Eder Garcés Paredes	<= /span>	https://orcid.org/0009-0003-7039-5335=
<= /span>	Médico, Universidad de Guayaquil. Curso Superior de Posgrado en Urgencias. Curso Superior de Posgrado en Ecografía Clínica gar-ke= vin@hotmail.com=
= ³=	Shaaron Magaly Pazmińo Moya	<= /span>	https://orcid.org/0009-0001-3091-4781=
<= /span>	Médico Cirujano, Universidad Técnica de Manabí shaaronpaz22@gmail.com
= ⁴=	Jean Pierre Prado Mendoza		https://orcid.org/0009-0008-2923-7278=
<= /span>	Médico, Universidad de Guayaquil. Especialista en Salud y Seguridad Ocupacional, mención Salud Ocupacional, Pontificia Universidad Católica del Ecuador jeanpr= am@hotmail.com=
= ⁵=	Marieta Stefania Moreira Pincay		https://orcid.org/0009-0006-3044-7681=
<= /span>	Médico, Universidad de Guayaquil. Máster en Seguridad y Salud Ocupacional, Universidad Tecnológica Empresarial de Guayaquil. Facultad de Posgrado, Universidad Tecnológica Empresarial de Guayaquil, Ecuador. Marymoreira13@hotmail.es

<= /span>

	Artículo de Investigación Científica y Tecnológi= ca Enviad= o: 19/06/2023 Revisa= do: 16/07/2023 Acepta= do: 15/08/2023 Public= ado:15/09/2023 DOI: https://doi.org/10.33262/anatomiadigita= l.v6i3.3.2681 = = <= /span> <= /o:p>

Cítese:		&= nbsp; García Mendoza, M. V., Garcés Paredes, E., Pazmińo Moya, S. M., Prado Mendoza, J. P., & Moreira Pincay, M. S. (2023). Resistencia a la insulina: sustra= to fisiopatológico del síndrome metabólico. Anatomía Digital, 6(3.3), 6-25. = https://doi= .org/10.33262/anatomiadigital.v6i3.3.2681
		ANATOMÍA DIGITAL, es una Revista Electrónica, Trimestral, que se publicará en soporte electrónico tiene como misión contribuir a la formación de profesionales competentes con vi= sión humanística y crítica que sean capaces de exponer sus resultados investigativos y científicos en la misma medida que se promueva mediante = su intervención cambios positivos en la sociedad. https://anatomiadigital.org La revista es editada por la Editorial Ciencia Digital (Editorial de prestigio registrada en la Cámara Ecuatoriana de Libro con No de Afiliación 663) www.celibro.org.ec
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Palabras claves: Síndrome metabólico, resistencia a la insulina, = celulas secretoras de insulina.	&= nbsp;	Resumen Introducción: La resistencia a la insulina es una condición médica caracterizada por disminución de la respuesta tisular a la insulin= a; o una disminución en su producción o calidad, lo que se traduce en aumento consecuente de la concentración de glucosa en sangre; el síndrome metaból= ico constituye una patología mediada por la insulinorresistencia y abarca la coexistencia de diabetes tipo 2, hipertensión arterial, dislipemia, obesi= dad central. Objetivo: Sintetizar los actuales conocimientos respecto a la fisiopatología del síndrome metabóli= co y el rol de la insulinorresistencia. Metodología: Se trata de una revisión narrativa de la literatura que se construye a partir de artículos origina= les, revisiones sitemáticas y narrativas publicadas en Pubmed, ScienceDirect, Redalyc, y SciELO, empleando los descriptores y términos: síndrome metabólico, resistencia a la insulina, celulas secretoras de insulina. La selección se realizó según los criterios de inclusión: tiempo de publicac= ión menor a 10 ańos, idioma inglés y/o espańol y encontrarse disponible de fo= rma libre en su versión completa. Conclusión: La insulinorresistencia constituye un fenómeno fisiopatológico complejo que, a diferencia del clásico y erroneo concepto glucocentrico, impacta sobre el metabolismo de los glucidos, líp= idos y proteínas, afectando en consecuencia a todos los niveles funcionales y estructurales del organismo, constituyendo el sustrato fisiopatológico en= el desarrollo del síndrome metabólico. &= nbsp;
Keywords: Metabolic syndrome, insulin resistance, insulin-secreting cells.		Abstract Introduction: Insulin resistance is a medical condition characterized by decreased tiss= ue response to insulin; or a decrease in its production or quality, which translates into a consequent increase in the concentration of glucose in = the blood; metabolic syndrome is a pathology mediated by insulin resistance a= nd encompasses the coexistence of type 2 diabetes, arterial hypertension, dyslipidemia, and central obesity. Objective: To synthesize current knowl= edge regarding the pathophysiology of metabolic syndrome and the role of insul= in resistance. Methodology: This is= a narrative review of the literature that is built from original articles, systematic and narrative reviews published in Pubmed, ScienceDirect, Reda= lyc, and SciELO, using the descriptors and terms: metabolic syndrome, insulin resistance, cell insulin secretors. The selection was made according to t= he inclusion criteria: publication time of less than 10 years, English and/or Spanish language, and being freely available in its full version. Conclus= ions: Insulin resistance is a complex pathophysiological phenomenon that, unlike the classical and erroneous glycocentric concept, impacts on the metaboli= sm of carbohydrates, lipids and proteins, consequently affecting all functio= nal and structural levels of the organism, constituting the pathophysiological substrate in the development of metabolic syndrome. &nbs= p;

Introducción

La resistencia a la insulina es una condición mé= dica caracterizada por disminución de la respuesta tisular a la insulina; o una disminución en su producción o calidad, lo que se traduce en aumento consecuente de la concentración de glucosa en sangre. Es característica de sujetos con adiposis, y constituye un factor de riesgo para desarrollar patología cardio-metabólica. En conjunto con obesidad central, hipertensión arterial sistémica, dislipidemia, diabetes tipo 2/intolerancia a la glucosa constituyen el síndrome metabólico. Además, se ha asociado a otras entidades patológicas como la esteatohepatitis dismetabólica (1–3).

La insulina es un péptido secretado por las célu= las β pancreáticas, actúa directa e indirectamente en todas las funciones orgánicas a través de su mediación en el metabolismo energético, donde prom= ueve la captación de glucosa desde la sangre hacia los tejidos, facilitando así = la obtención de energía a nivel celular. En el hígado inhibe la gluconeogénesi= s, glucogenólisis y cetogénesis, además de promover el almacenamiento de gluco= sa a través de la glucogenogénesis; en el tejido muscular y adiposo estimula la conversión de glucosa en glucógeno y triglicéridos; a nivel cardiovascular regula la contractibilidad cardíaca y tono vascular; está implicada también= en procesos cognitivos como el aprendizaje, atención, memoria, neuromodulación= y modulación de conductas alimentarias (4).

Sin importar la etiología de la insulinorresistencia, el fenómeno fisiopatológico es el mismo. El estado hiperglucémico inmediato a insulinorresistencia será compensado por aumento= de la secreción insulínica por parte de las células β pancreáticas, induciendo un estado de hiperinsulinismo o hiperinsulinemia compensatoria q= ue mantendrá los niveles de glucemia dentro de los parámetros normales, sin embargo, este estado sostenido sobre el tiempo conlleva al agotamiento de l= as células β, conduciendo a un aumento paulatino de los niveles de glucosa conforme se incremente la incapacidad compensatoria del organismo, esto, su= mado a glucolipotoxicidad y el estado proinflamatorio, conduce a la disfunción de las células β, culminando con su muerte (5).

Metodolog= ía

Se trata de una revisión narrativa de la literatura que se construye a partir de artículos originales, revisiones sitemáticas y narrativas publicadas en Pubmed, ScienceDirect, Redalyc, y SciELO, empleando los descriptores y términos: síndrome metabólico, resistencia a la insulina, celulas secretoras de insulina. La selección se realizó según los criterios de inclusión: tiempo de publicación menor a 10 ańos, idioma inglés y/o espańol= y encontrarse disponible de forma libre en su versión completa.

Fisiopatología de la insulinorresistencia

El evento molecular inicial que da paso a insulinorresistencia es la alteración en la seńalización de la insulina, causada por mutaciones o modificaciones postraduccionales de los receptores= de insulina (RI) y del sustrato receptor de insulina (SRI), entre estas alteraciones están la disminución del número de receptores y su actividad catalítica y el incremento en el estado de fosforilación en residuos de serina/treonina proteína cinasa (Ser/Thr) del RI y el SRI, así, el aumento = de la actividad de las fosfatasas de residuos de tirosina (Tir), principalment= e la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B), participa en la desfosforilación de= l RI y SRI, que disminuye la actividad de las cinasas fosfoinositol 3-quinasas (PI3k/Akt), vías principales mediadas por el SRI, atribuyéndosele un papel central en la activación y regulación de diversos procesos metabólicos, com= o estimulación del transporte de glucosa, síntesis de glucógeno, proteína y adipogénesis, además de un aumento en los residuos de Tyr que ocasionan defectos en la expresión y función del transportador de glucosa dependiente de insulina 4 (transportador de glucosa tipo 4, GLUT – 4). Todo este conjunto de alteraci= ones inducirá una disminución de la incorporación de glucosa tanto en el tejido muscular como adiposo, promoviendo alteraciones metabólicas. Conociendo que= la hiperfosforilación de residuos de Ser/Thr del SRI contribuyen al desarrollo= de la insulinorresistencia, mediante la disminución de su fosforilación en Tyr= , a la vez que reduce su interacción con PI3K, alterando de esta manera la fosforilación y activación de las cinasas Akt. Acotando de igual forma que ciertas citocinas proinflamatorias, ácidos grasos (AGS), aminoácidos, endotelina I, angiotensina II, y los estados de hiperinsulinemia aumentan la actividad de las cinasas involucrándolas en un círculo vicioso, asociado con una retroalimentación positiva, que termina siendo perjudicial para el metabolismo orgánico, induciéndose la insulinorresistencia (4). =

Mediante la relación causa y efecto de la obesidad= , se expresan varios mecanismos celulares extrínsecos (inflamación en el tejido metabólico, perturbación en niveles de adipocinas y ácidos grasos) e intrínsecos (disfunción mitocondrial, estrés oxidativo y el estrés del retí= culo endoplasmático), originándose de este modo el proceso fisiopatológico de la insulinorresistencia (5)= .

Inmiscuyéndose en los mecanismos celulares extríns= ecos la inflamación en el tejido metabólico que ocurre en relación a condiciones predispuestas en pacientes obesos, se desencadena un evento conocido como inflamación o metainflamación de bajo grado (derivada de las células inmunes innatas como los macrófagos) que actúa alterando la acción de la insulina. Donde los macrófagos exhibirán naturaleza inflamatoria, con un medio local = de citoquinas, determinando la polarización de estos, obviando distinción entr= e la vía clásica y alternativa o en analogía con la nomenclatura Th1 y Th2 de las células T y macrófagos M1 y M2 (macrófagos con propiedades proinflamatorias= M pro o antiinflamatorias M anti). En investigaciones recientes se ha expresa= do la existencia de una relación limitada respecto al metabolismo celular y la acción de los macrófagos a la par con la obesidad, resultando en un estado = de insulinorresistencia desarrollado y consecuente de la metainflamación, donde los niveles circulantes de citocinas proinflamatorias como factor de necros= is tumoral a (FNTα) e IL – 6, afectan desfavorablemente la cascada de seńalización de insulina, siendo los principales mediadores inflamatorios e= n la obesidad los macrófagos hepáticos y el tejido adiposo blanco (TAB). En el p= roceso, las células inmunitarias se infiltrarán en los órganos metabólicos, principalmente en el hígado y el TAB secretando citocinas proinflamatorias,= que actúan local y sistémicamente después de ser liberadas durante la inflamaci= ón, situando entre las más conocidas en la obesidad el FNT α, la IL – 1 e = IL – 6 (6)= .

Se evidencia, además, que el proceso inductor para insulinorresistencia acontece mediante una acumulación excesiva de triacilg= licéridos (TAG) en adipocitos existentes que evolucionan en hipertrofia, no obstante, cuando la cantidad de adipocitos no suple la demanda de almacenamiento para= los TAG, se da la formación de preadipocitos, promoviendo el origen de adipocit= os nuevos (hiperplasia) y cuyo proceso toma el nombre de adipogénesis <= !--[if supportFields]>ADDIN CSL_CITATION {"citationItems":[{"id":"ITEM-1","itemDa= ta":{"DOI":"10.1016/j.dsx.2019.01.041","ISSN&= quot;:"18780334","abstract":"Background and objectives: Obesity is associated with metabolic dysfunction and over nutrition. Increased body mass index and obesity are strongly amalgamated w= ith changes in the physiological function of adipose tissue, leading to altered secretion of adipocytokines, inflammatory mediators release as well as chro= nic inflammation and insulin resistance. The purposes of this study were to rev= iew the evidence of how obesity and inflammation may lead to insulin resistance= and cancer. Recent findings suggested that increased level of inflammatory mediators in obesity, plays an introductory and cabalistic role in the development of different types of inflammatory disorders including type 2 diabetes mellitus. Link between elevated body mass index and type 2 diabetes mellitus (T2DM). Several of the factors−such as increased levels of leptin, plasminogen activator inhibitor-1, decreased levels of adiponectin, insulin resistance, chronic inflammation etc. consequently result in carcinogenesis and carcinogenic progression too. Conclusion: This review summarizes how cytokine production in adipose tissue of obese subject creat= es a chronic inflammatory environment that favors tumor cell motility and invasi= on to enhance the metastatic potential of tumor cells. High levels of cytokine= in the circulation of affected individuals have been associated with a significantly worse outcome. This article also reconnoiters the mechanisms = that link obesity to numerous disorders such as inflammation, diabetes, cancers = and most specifically combine these processes in a single image. Understanding these mechanisms may assist to understand the consequences of obesity.","author":[{"dropping-particle":"&qu= ot;,"family":"Mohammad Nurul","given":"Amin","non-dropping-particle&= quot;:"","parse-names":false,"suffix":"&= quot;},{"dropping-particle":"","family":"= ;Md Saddam","given":"Hussain","non-dropping-parti= cle":"","parse-names":false,"suffix":&qu= ot;"},{"dropping-particle":"","family":&= quot;Md Shahid","given":"Sarwar","non-dropping-partic= le":"","parse-names":false,"suffix":&quo= t;"},{"dropping-particle":"","family":&q= uot;Md Mizanur","given":"Rahman Moghal","non-droppin= g-particle":"","parse-names":false,"suffix&qu= ot;:""},{"dropping-particle":"","family&= quot;:"Abhijit","given":"Das","non-dropp= ing-particle":"","parse-names":false,"suffix&= quot;:""},{"dropping-particle":"","famil= y":"Mohammad Zahid","given":"Hossain","non-dropping-partic= le":"","parse-names":false,"suffix":&quo= t;"},{"dropping-particle":"","family":&q= uot;Jakir Ahmed","given":"Chowdhury","non-dropping-part= icle":"","parse-names":false,"suffix":&q= uot;"},{"dropping-particle":"","family":= "Md Shalahuddin","given":"Millat","non-dropping-p= article":"","parse-names":false,"suffix"= :""},{"dropping-particle":"","family&quo= t;:"Mohammad Safiqul","given":"Islam","non-dropping-partic= le":"","parse-names":false,"suffix":&quo= t;"}],"container-title":"Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews","id":= "ITEM-1","issue":"2","issued":{&quo= t;date-parts":[["2019"]]},"page":"1213-1224&q= uot;,"title":"How the association between obesity and inflammation may lead to insulin resist= ance and cancer","type":"article-journal","volume"= ;:"13"},"uris":["http://www.mendeley.com/documents= /?uuid=3D55bf139e-564d-48f0-b42f-0b10033a7e09"]}],"mendeley"= :{"formattedCitation":"(7)","plainTextFormattedCit= ation":"(7)","previouslyFormattedCitation":"(= 7)"},"properties":{"noteIndex":0},"schema&quo= t;:"https://github.com/citation-style-language/schema/raw/master/csl-c= itation.json"}(7)= . Secundariamente cuando ya no es posible la adquisición de nuevos adipocitos, los ya existentes se vuelven hipertrófico= s e inflexible al efecto anti-lipolítico de la insulina, condicionando de esta manera una mayor liberación de ácidos grasos no esterificados en la circulación, lo que expone al organismo a un mayor riesgo de acumulación ectópica de lípidos, disminuyendo gradualmente su capacidad para almacenar<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> lípidos acumulándolos en las células musculares y hepáticas, ocurriendo el fenómeno de lipotoxicidad; situación = que implica a los adipocitos hipertróficos en la producción de elevadas cantida= des de citocinas proinflamatorias que intervienen en la seńalización de la insulina, entre ellas la quimiocina MCP-1 (recluta monocitos al tejido adiposo), dando como resultado la infiltración de grasa por los macrófagos proinflamatorio del fenotipo M1 que confluyen en el tejido adiposo de las personas obesas, rodeando a los adipocitos muertos y forman estructuras en forma de corona (CLS), además de sintetizar FNT α, IL – 1 E IL – 6 que= al unirse a los receptores de superficie de adipocitos y macrófagos activan las vías proinflamatorias de NF – kB y JKN contribuyendo a un incrementó en la producción de citocinas proinflamatorias por dichas células inmunitarias; aquellas citocinas proinflamatorias acompańadas de la presencia de adipocinas secretadas por l= os adipocitos hipertróficos, destacando la leptina, resistina y la angiotensin= a, estas presentando a si mismo funcionalidad proinflamatoria o protrombótica, además de participar en la inhibición de loa preadipocitos en adipocitos, p= or otro lado, los adipocitos hipertróficos, secretaran una cantidad reducida de adiponectina, que presentara un rol insulinosensibilizante; se destaca tamb= ién que los adipocitos hipertróficos liberaran gran cantidad de ácidos grasos libres (AGL) que mediante los receptores TLR - 4 presentes en la superficie= de los adipocitos y macrófagos de fenotipo M1 activaran las vías inflamatorias= (8,9).

En cuanto a los procesos mediados por los mecanismos celulares intrínsecos tenemos a la disfunción mitocondrial, siendo esta un organelo de gran importancia, conoc= ido también como el centro neurálgico de las células, requerida primordialmente para la determinación de varias funciones celulares desde actividades metabólicas a catabólicas, presentando funciones esenciales para la célula tales como la producción de ATP celular, Ca²⁺ amortiguación, regulación del proceso apoptótico y participación en la síntesis de metabolitos, no obstante en recientes inves= tigaciones se ha evidenciado cierta relación entre alteraciones a nivel mitocondrial y= el desarrollo de la insulinorresistencia, ligado estrechamente a la disfunción mitocondrial, siendo esta desencadenada por factores genéticos y del genoma mitocondrial (10). Definida la disfunción mitocondrial como un decremento en la oxidación de los sustratos, lípidos y carbohidratos, produciéndose un deterioro general de la fosforilación oxidativa, encontrándose inmersa dentro de este decremento funcional, la disminución en el número de mitocondrias. (4).

La disfunción mitocondrial se cree que resulta del fallo en el mecanismo intrínseco mediado por la mitocondria encargado de la fosforilación oxidativa y la cadena de transporte de electrones en vez de un decremento en las inclusiones mitocondriales, obtenido mediante la evaluaci= ón de copias de ADN mitocondrial. Es por esto, que la degeneración en la oxida= ción del combustible metabólico brinda un vínculo causa/efecto que enlaza la disfunción mitocondrial con la congestión lipídica lipotóxica predisponiend= o a la insulinorresistencia. Otro mecanismo existente es la relación entre disf= unción mitocondrial e insulinorresistencia representada mediante la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) a cargo de las mitocondrias. Los ROS son subproductos imperativos del metabolismo energético mitocondrial, cuya inhibición se da por el sistema antioxidante intracelular, a consecuencia, = con una mayor producción de ROS, induce dańo oxidativo al ADN nuclear, lípidos y proteínas, a la vez que son moléculas de seńalización capaces de inducir insulinorresistencia. Se ha evidenciado que, en el sobrepeso y la obesidad,= se produce leptina mediante el WAT, evento asociado a la insulinorresistencia = como a la leptina en diversos tejidos, inclusive el cerebro. Una excesiva produc= ción de leptina por el WAT se vincula con modificaciones dinámicas mitocondriale= s en el mismo, algo curioso es su evento contradictorio, donde la leptina podría provocar una disfunción mitocondrial en varios tipos celulares (11,12).

Finalmente, dentro de los mecanismos fisiopatológi= cos intracelulares asociados a la insulinorresistencia, encontramos al estrés d= el retículo endoplasmático (ER) ligado a los mecanismos celulares de la adipos= idad excesiva y disfunciones metabólicas resultando de la interrupción del plegamiento de proteínas del retículo endoplasmático que incrementa ciertas proteínas mal plegadas dentro del mismo. Cabe menciona que, dentro de los principales factores en condiciones crónicas para el surgimiento del estrés= del retículo endoplasmático, encontramos la escasez de chaperonas de retículo e= ndoplasmático, sobrecarga de proteínas, desequilibrio de CA +2 y una acumulación de colest= erol (13,14)

Dentro de la fisiopatología de la insulinorresiste= ncia se puede evidenciar la existencia de un círculo vicioso producido por la producción excesiva de insulina que da origen a la insulinorresistencia, es= ta a su vez aumentando la actividad de las células β de los islotes pancreáticos, por consiguiente, una mayor producción y secreción de insulin= a, con el obtenido principal de mantener la tolerancia normal de glucosa en el organismo, originándose como resultado un estado de hiperinsulinemia. Ocasionando en este proceso un incremento de la insulinorresistencia, a tra= vés de la inhibición de las vías de seńalización PI3K/AKT/NO, estableciendo un desequilibrio en el sistema de seńalización en los RI, esto a consecuencia = de un fenómeno de los efectos relacionados con la consecuente activación de la= proteína quinasas activadas por mitógeno (<= span lang=3DES-US style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times = New Roman",serif; mso-ansi-language:ES-US'>MAPK), de esta manera estableciéndose un círculo vicioso entre la hiperinsulinemia y la insulinorresistencia (13).

Se tiene presente que la insulinorresistencia = ;es un estado metabólico que ocurre también a causa del bloqueo de los RI y los GLUT, produciéndose a partir de esto un incremento en los niveles de ácidos grasos, y consecuente un aumento de la glucosa (hiperglicemia) dentro del espacio intracelular, e hipertensión arterial, promovida por la obesidad mediante la activación del sistema renina angiotensina aldosterona, aumenta= ndo de esta manera la actividad del sistema simpático, además de ser estimulada= por la síntesis e incremento catabólico de los TAG y un aumento de la vasoconstricción periférica como efecto de la hiperinsulinemia compensatori= a, además de influenciar en el desarrollo dislipidémico, debido a la inhibició= n de la lipolisis en tejidos grasos, dando como resultado un incremento de LDL y decremento de HDL, asociándose por ende aun incremento en el cumulo de gras= a a nivel central, con un incremento de los ácidos grasos libres circulantes (16,17).

La insulinorresistencia a pesar de no ser consider= ada una enfermedad, presenta diversas manifestaciones clínicas que se producen,= con el surgimiento de la misma. Uno de los signos asociados a su diagnóstico es= la acantosis nigricans (AN), afección cutánea típicamente asintomática con predilección a ser pruriginosa, caracterizada por hiperpigmentación simétri= ca y engrosamiento de la piel que se asemeja a una textura rasposa y aterciopela= da que puede presentarse en varias áreas del cuerpo (cuello, axilas, rodillas, nudillos, codos y región inguinal. A pesar de que la patogenia de la AN no = está bien identificada, se conoce que el mecanismo común es la activación direct= a e indirecta de un receptor conocido como factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) mediada por hiperinsulinemia, activando a los fibroblastos dérmicos y proliferando queratinocitos epidérmicos (14–16).

Encontrando, además una disminución a nivel de la actividad física del individuo, estableciéndose un estado de astenia que, vinculado a la nula asimilación de los hidratos de carbono en el músculo, privándolo de su fuente energética, el cansancio manifestado se lo asocia a= una mayor ingesta alimentaria, principalmente de hidratos de carbono con la finalidad de mantener la homeostasis energética a nivel tisular, principalm= ente del músculo. Presentándose también poliuria, establecida como un incremento= de la excreción de orina, por incremento de la glucemia, este a su vez, aument= ando la necesidad de ingesta de líquido conocido como polidipsia, igualmente asociado a un nivel alto de glucemia y pudiéndose presentar como manifestac= ión predilecta de la insulinorresistencia, la obesidad, misma que se encuentra presente por una acumulación excesiva de AGL propios del desorden lipídico propio de la insulinorresistencia (17,18).

Entidades nosológi= cas del síndrome metabólico

El sobrepeso y la obesidad en la actualidad son definidas como una enfermedad sistémica, multiorgánica, metabólica e inflamatoria crónica, determinada por la interrelación entre el aspecto genómico y ambiental, además de ser expresada fenotípicamente por un incremento descomunal de grasa corporal(19,20). De acuerdo con la OMS, el sobrepeso y la obesidad son enfermedades crónicas, determinadas por= el aumento de grasa corporal que significan un riesgo para la salud y que se caracterizan por presentar un índice de masa corporal (IMC) igual o superio= r a 25 kg/m2 para sobrepeso y un IMC igual o superior a 30 kg/m2 para obesidad = (21).

Dentro de la obesi= dad existen diversas clasificaciones, entre ellas la etiológica, con gran aporte clínico e investigativo, pero sin mucha utilidad práctica, encontrando de acuerdo a esta: la obesidad genética, dietética, por desajustes de sistema = de control del peso corporal, por defectos termogénicos, de tipo nervioso, por enfermedades endocrinas, androide, ginecoide, hipertrófica, hiperplásica, e= ntre otros (22). Por su parte den= tro del ámbito practico y diagnóstico, la OMS ha clasificado a la obesidad, de acuerdo al estado nutricional, basándose en el IMC del paciente, encontrand= o la clasificación de la siguiente manera: Obesidad: igual o superior a 30 kg/m2, Obesidad tipo I: 30 – 34.9 kg/m2; Obesidad tipo II: 35 – 39.9 kg/m2 y; Obes= idad tipo III: 40 kg/m2 (20).

De acuerdo a Mc Ph= ee 2015, la diabetes mellitus se define como un trastorno heterogéneo del pánc= reas endocrino, caracterizado por la presencia de hiperglucemia (23). Según la guía American Diabetes Association (ADA) 2020, como una enfermedad crónica y compleja que requiere una atención medica continua con estrategias de reduc= ción de riesgos multifactoriales más allá del control glicémico. Clasificándose = de acuerdo a la ADA en: diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus gestacional, síndromes de diabetes monogénica (diabetes neonatal y diabetes de inicio en la madurez [MODY]), enfermedades del páncr= eas exocrino y diabetes inducida por sustancias químicas. Mencionando que para la detecc= ión de la diabetes mellitus, se han establecidos diversos criterios de diagnósticos, que permite diferenciar entre uno y otro tipo; centrándonos exclusivamente en los criterios de diagnóstico para la DM2, esto, en relaci= ón al valor que refleje la glucosa en= el plasma, expresado en los parámetros de: valor de glucosa en plasma en ayunas (FPG) ≥ 126 mg/dl (7.0 mmol/L); el valor de glucosa en plasma 2 h (2-h PG) ≥ 200 mg/dl (11.1 mmol/L), durante una prueba de tolerancia oral = a la glucosa (OGTT) de 75 g; prueba de hemoglobina glicosilada HbA1c 6.5% (48 mmol/mol); y pacientes con síntomas clásicos de hiperglucemia o crisis hipoglucémica, una glucosa en plasma aleatoria de ≥ 200 mg/dl (11.1 mmol/L) (24).

La Sociedad Europe= a de Cardiología (ESC), define a la hipertensión arterial (HTA) como una presión arterial sistólica (PAS) ≥ 140 mmHg o una presión arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg. Basado en los valores de PAS/PAD respectivamente medidos en la consulta médica, se recomienda clasificarla en: PA óptima: < 120/80 mmHg; normal: 120-129/ 80-84 mmHg; normal-alta: 130-139/85-89 mmHg; HTA grado I: 140-159/90-99 mmHg; HTA grado= II: 160-179/100-109 mmHg; HTA grado III: ≥180/ ≥100 mmHg; e HTA sistólica aislada caracterizada por valores en ≥140/ <90 mmHg. Enfatizando, que la categoría de PA, se define según las cifras de PA medid= a en consulta con el paciente sentado y el valor más alto de PA, ya sea sistólic= a o diastólica (25). Dentro de sus criterios diagnósticos para la detección de la presencia de HTA se encuentr= an: en primer lugar, se considera al paciente que en su primera consulta posee = una PAS ≥180 mmHg y a una PAD de 110mmHg, acompańado con evidencia de órgano blanco dańado o crisis hiperten= siva; en segundo lugar, si la PA en la primera consulta es ≥140/ 90 mmHg, recomendando en este caso, las siguientes opciones: medición de la presión arterial fuera de consulta, ya sea monitoreo ambulatorio de presión arterial (MAPA) o monitorio domiciliario de presión arterial (MDPA); en tercer lugar= , si en la segunda visita la PA en consulta es ≥160/100 mmHg estableciéndo= se el diagnóstico de HTA; por último, si después de la cuarta visita, el pacie= nte persiste con PA ≥ 140/90 mkg se confirmará el diagnóstico de HTA (26).

Por su parte la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), define a la dislipidemia como un gru= po de anormalidades de lípidos y lipoproteínas, incluyendo en ella la elevació= n de los TG, apolipoproteína B (ApoB), y en periodos prepandiales y postprandial= es incrementos de lipoproteína de baja densidad LDL y bajos niveles de lipoproteína de alta densidad HDL y ApoA1 (27). Se disponen a clasificarse, desde el punto de vista= etiológico o fenotipo lipídico de acuerdo a la clasificación de Fredrickson – OMS en: = Tipo I o hiperlipoproteinemia primaria (elevación de quilomicrones); Tipo IIa o hipercolesterolemia poligénica o familiar (elevación aislada de LDL); Tipo = IIb o hiperlipidemia mixta (elevación de LDL, VLDL y TAG); Tipo III o disbetalipoproteinemia familiar (elevación de LDL); Tipo IV o hiperlipidemia familiar (elevación de VLDL); y Tipo V hipertriacilgliceridemia endógena (elevación de VLDL y quilomicrones). Sin embargo, que en la práctica clínica actual en concordancia con las recomendaciones internaciones de la Adult Treatment Panel Guidelines I, II, II (ATP I, II, III), centrando su investigación en resultados epidemiológicos amplios y en diversas décadas de vigilancia colectiva, han logrado categorizar las dislipidemias al punto de resumirla a razón del riesgo clínico de afección vascular en: Hipercolesterolemia, es decir, exceso de la partícula LDL o pro aterogénica, con valores: Normal < 200 mg/dl; Normal – Alto: 200 – 240 mg/dl; Alto: ≥ 240 mg/dl. Déficit de HDL (Hipo HDL), expresando el déficit de la partícula de alta densidad o antiaterogénica, con valores: < 40 mg/dl en varones y < 50 mg/dl en mujeres. Hipertrigliceridemia, por un incremento= de las partículas de triglicéridos y VLDL, caracterizadas como pro aterogénica= s, con valores: ≥ 150 mg/dL (28).

Estudio paraclínico del paciente con insulinorresistencia

Para una mayor compresión se los clasifica en métodos indirectos y directos. Encontrando dentro de los métodos indirectos al modelo matemático denominado Índice HOM= A-IR (Homeostasis Model Assessment of Insuline Resistance), que se basa en la estimación aproximada de IR de la relación existente entre niveles de gluco= sa e insulina en ayuna, este presentando una moderada correlación con el Clamp, misma que deberá ser tomada con 8 o 12 horas de ayuno (29). Significando un índice clave en la prevención primaria de DM, establecida como pauta para la detección en grupos con factores de riesgo prominente, pudiendo estos difer= ir en sus valores de corte en razón de la raza, edad, género, índice de masa c= orporal (IMC), comorbilidades, complicaciones médicas, entre otros, causas que debi= do a la complejidad de IR dificultan el pronóstico a través de los valores de co= rte específicos de HOMA-IR en diferentes locaciones geográficas. El HOMA-IR, que evalúa la resistencia a la insulina se determinará empleando la siguiente ecuación simplificada: HOMA-IR =3D Glicemia Basal (mmol/L) x Insulina Basal (μU/L) / 22,5 o 405 que deberá ser reemplazado por 22,5 cuando la gluc= osa es expresada en mmol/L (30). Citando el estud= io realizado en Venezuela en el municipio de Maracaibo, en el estado de Zulia = en razón de la prueba HOMA-IR, con una muestra de 2.230, se obtuvo que los val= ores expresados en percentiles (p.) derivados de la población sana fueron para mujeres la media de 2.40 con un p. 25 de 1,82 y un p.75 de 3,25; por su par= te en el hombre se obtuvo una media de 1,91 con un p.25 de 1.35 y un p.75 de 2= .82. De acuerdo con la recomendación de Reaven, el punto de corte seleccionado corresponderá al p.75, representando un HOMA-IR de 3,02 (31). Por su parte un = estudio realizado en Chile a adultos aparentemente sanos y con un rango de edad de entre 20 a 40 ańos, se observó que el promedio más una deviación estándar correspondía a un índice HOMA-IR de 2,5 estableciendo este valor como punto= de corte para definir la IR, dentro de la práctica clínica y estudios poblacionales (32).

Así mismo, dentro = de los métodos indirectos que contribuyen al diagnóstico de IR se encuentra el Índice de QUICKI (Quantitative insulin sensitivity check index) orientado a reflejar la sensibilidad de la insulina hepática, además, de que al igual q= ue el HOMA-IR se representa con un modelo matemático mostrando relación entre insulina y glucosa durante los primeros 20 min del FSIVGTT (Test de toleran= cia a la glucosa intravenosa con muestreo frecuente modificado), conteniendo información acerca de la sensibilidad a la insulina en ayuno empleando la siguiente ecuación: QUICKI=3D 1/[(log insulina plasmática en ayuno (μU= /ml) + log glucosa plasmática en ayuno (mg/dl)], enfatizando su ventaja ante el HOMRA-Ir, debido a que el QUICKI se correlaciona mejor con el método Clamp,= en pacientes diabéticos y obesos, reportándose coeficientes de correlación con el Clamp de intervalos que van desd= e 0,43 hasta 0,91 para la prueba QUICKI y de -0,53 a -0,91 para HOMA-IR, a pesar de que estas dos pruebas poseen una correlación similar versus el estándar de = oro para el diagnóstico del RI el índice HOMA-IR ha presentado mayor trascenden= cia dentro de la práctica clínica (33,34).

Por último, dentro= de los métodos indirectos empleados en el diagnóstico de IR es el método índic= e de Matsuda-DeFronzo, también denominado ISI-compuesto, calculado a partir de u= na curva de tolerancia oral a la glucosa, de la cual se obtiene información complementaria sobre el estado metabólico de la glucosa en un período post-estimulatorio (35). Cabe mencionar q= ue a comparación con el índice QUICKI, que representa la sensibilidad de la insu= lina hepática, ya que este solo incluye medidas de insulina y glucosa en periodo= de ayunas, el índice de Matsuda refleja la sensibilidad a la insulina tanto hepática como periférica, debido a que incorpora los cambios dinámicos en l= os niveles de glucosa e insulina en estado de ayuna y periodo posprandial (36). A pesar de este = ser un método investigativo, puede ser empleado en el ámbito clínico, en el que= se requerirá 5 mediciones, basada en los valores de insulina administrados en (μU / mL) y los de glucosa en (mg /dL), obtenidos en el test de tolera= ncia oral a la glucosa (OGTT) y los valores de ayuno correspondientes ADDIN CSL_CITAT= ION {"citationItems":[{"id":"ITEM-1","itemDa= ta":{"DOI":"10.4103/2230-8210.146874","ISSN&q= uot;:"22309500","PMID":"25593845","abstr= act":"Insulin resistance is one pretty troublesome entity which very commonly aggravates metabolic syndrome. Many methods and indices are available for the estimati= on of insulin resistance. It is essential to test and validate their reliabili= ty before they can be used as an investigation in patients. At present, hyperinsulinemic euglycemic clamp and intravenous glucose tolerance test are the most reliable methods available for estimating insulin resistance and a= re being used as a reference standard. Some simple methods, from which indices= can be derived, have been validated e.g. homeostasis model assessment (HOMA), quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI). For the clinical uses HOMA-insulin resistance, QUIKI, and Matsuda are suitable, while HES, McAule= y, Belfiore, Cederholm, Avignon and Stumvoll index are suitable for epidemiological/research purposes. With increasing number of these available indices of IR, it may be difficult for clinicians to select the most appropriate index for their studies. This review provides guidelines that m= ust be considered before performing such studies.","author":[{"dropping-particle":"&qu= ot;,"family":"Gutch","given":"Manish&quo= t;,"non-dropping-particle":"","parse-names":f= alse,"suffix":""},{"dropping-particle":"= ","family":"Kumar","given":"Sukriti= ","non-dropping-particle":"","parse-names&quo= t;:false,"suffix":""},{"dropping-particle":&q= uot;","family":"Razi","given":"Syed Mohd","non-dropping-particle":"","parse-names= ":false,"suffix":""},{"dropping-particle"= ;:"","family":"Gupta","given":"= ;Kumar","non-dropping-particle":"","parse-nam= es":false,"suffix":""},{"dropping-particle&qu= ot;:"","family":"Gupta","given":&qu= ot;Abhinav","non-dropping-particle":"","parse= -names":false,"suffix":""}],"container-title&= quot;:"Indian Journal of Endocrinology and Metabolism","id":"ITEM-1","issue":"= 1","issued":{"date-parts":[["2015"]]},&q= uot;page":"160-164","title":"Assessment of insulin sensitivity/resistance","type":"article-jour= nal","volume":"19"},"uris":["http:/= /www.mendeley.com/documents/?uuid=3Dd6ab91b0-763e-49fb-a6ca-1eb446a6d2c5&qu= ot;]}],"mendeley":{"formattedCitation":"(37)"= ,"plainTextFormattedCitation":"(37)","previouslyFo= rmattedCitation":"(37)"},"properties":{"noteI= ndex":0},"schema":"https://github.com/citation-style-la= nguage/schema/raw/master/csl-citation.json"}(37). Siendo está representada mediante la siguiente ecuación: Índice de Matsuda (ISI) =3D 10= .000 / √ (glicemia ayuno x insulina basal) x (glicemia media 30-120 x insuli= nemia media 30-120), definiendo de a través ella la IR corporal total con un valo= r de 2,5 (38).

Por su parte, dent= ro de los métodos directos empleados en el diagnóstico de IR se encuentra el C= lamp euglicémico-hiperinsulinémico, establecido como el estándar de oro para eva= luar sensibilidad a la insulina, presentado como un método sumamente invasivo y = de costo elevado, por lo que en la actualidad es exclusivamente empleado en investigación clínica (39). Recomendada por = la OMS para determinar la existencia de IR precedente del síndrome metabólico, método que procede en administrar durante el periodo de ayuno de una dosis establecida de insulina, seguida de la infusión de una cantidad de glucosa adecuada para mantener un nivel normal de glucemia en el transcurso de la prueba, luego se medirá en varias ocasiones tanto los niveles de glucosa co= mo de insulina obteniendo así información sobre la cantidad de glucosa metabolizada por los tejidos periféricos durante la estimulación de la insu= lina (40). Siendo el objeti= vo del Clamp incrementar la concentración insulinica en 100 μU/ml sobre su nivel basal para mantener la concentración de glucosa en sangre en aproximadamente 90 mg/dl, a través de ajustes rutinarios en una infusión de glucosa variable. (41).

Otro de los métodos directos efectuado en el diagnóstico de IR, es el método Clamp hiperglucémi= co, difiriendo del Clamp euglicémico-hiperinsulinémico, al catalogarse como el estándar de oro en la evaluación de secreción de insulina por las células β de los islotes pancreáticos, permitiendo cuantificar la acción pancr= eática a la glucosa en condiciones de hiperglucemia, medir la sensibilidad tisular= a insulina endógena y las fases tempranas y tardías de la secreción de insuli= na, este método teniendo como objetivo primordial el incremento de la concentra= ción plasmática de glucosa a 125 mg/dl sobre el nivel basal, manteniéndola duran= te un período de dos horas (42).

También, dentro de= los métodos directos se tiene al muestreo frecuente durante el test de toleranc= ia endovenosa a la glucosa (FSIVGTT) empleando el método de modelo mínimo de Bergman, procedimiento laborioso, en el que se realiza la extracción de mue= stras de sangre venosa en 30 ocasiones, en el transcurso de tres horas, caracterizándose además, por sintetizar mediante la aplicación de dos ecuaciones de primer grado el proceder de la glucosa durante una situación enérgica, como es la aplicación intravenosa de glucosa (300 mg/kg de peso corporal) e insulina en dosis estandarizadas, además de la toma de sus respectivas muestras seriadas, dat= os analizados a través de un programa informático, permitiendo calcular la res= puesta insulínica de la primera fase, insulinosensibilidad y la distribución de la glucosa, conociendo que este método presenta la función de la acción de la glucosa de niveles basales y el efecto potencializado de la insulina dependiente de la funcionalidad de las células β de los islotes pancre= áticos, obteniendo el valor variable acatándose de la etnia tomando como promedio 0.000756 min^-1.µU.ml^-1 en hombre blancos; 0.000561 en mujeres; y 0.000240 en ancianos (43,44).

Existen pruebas alternas que contribuyen al diagnóstico de IR, una de ellas es la denominada excreción urinaria de péptido C (molécula co-secretada con insulina), asoci= ada a una ingesta de alimentos, péptido sintetizado en cantidad similar a la insulina, considerándose como un marca= dor eficaz para determinar la funcionalidad de las células β de los islotes pancreáticos y por ende evaluar la secreción endógena de insulina, de esta manera, determinando la existencia de la insulinorresistencia (45).

Dentro de los méto= dos diagnóstico que contribuyen a la detección temprana del SM, se sitúan las pruebas basadas en el análisis de los factores de riesgo que lo conforman mediante pruebas bioquímicas, antropométricas y medición de la PA en las cuales de obtener parámetros alterados de cada uno se demostraría la presencia de SM: Glucosa en ayuno (≥110 mg/dL) o prueba de tolerancia a la glucosa (140 mg/dL/2h) seńal= ando hiperglucemia; Triglicéridos (< 150 mg/dL) o HDL (<40 mg/ dL en hombr= es y < 50 mg/dL en mujeres) cifras características de dislipidemia; PAS (≥130 mmHg)/ PAD (≥85 mmHg) signo de HTA, a través del MAPA o M= DPA; circunferencia de cintura (>102cm en hombres y >88cm en mujeres) representado obesidad central e IMC de ≥25 kg/m2 (46,47).

Conclusión

·&nb= sp; La insulinorresistencia constituye un fenómeno fisiopatológico complejo que, a diferencia del clásico y erroneo concepto glucocentrico, impacta sobre el metabolismo de los glucidos, lípidos y proteínas, afectando en consecuencia= a todos los niveles funcionales y estructurales del organismo.

·&nb= sp; La comprensión de = este fenomeno permite al profesional de la salud – médico seleccionar drogas apropiadas a cada contexto patológico, dada la variedad de fámacos actuales= y sus distintas dianas terapéuticas. De este modo se pueden combinar con incremento de su eficacia y eficiencia.

· &nb= sp; El síndrome metabó= lico continúa siendo una patología trasnversal en el abordaje médico, que debe s= er estudiado desde enfoques de estilo de vida y farmacológicos para alcanzar el mejor control y disminuir las complicaciones asociadas.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no ser poseer conflictos de intereses que comprometan tota= l o parcialmente los resultados del presente trabajo ni su publicación.

Declaración de contribución de los autores

MVGM y MSTMP concibieron la idea de investigación, delimitaron el contenido de la revisión y realizaron la búsqueda no sistemática para construir base de dat= os de artículos.

EGP y SMPM diseńaron el primer borrador, JPPM supervisó y corrigió el primer borrador y manuscrito final.

MSTMP y MVGM aprobaron el manuscrito final.

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