Diagnóstico, tratamiento y complicaciones actualizadas de la enfermedad de hígado graso = no alcohólico<= span style=3D'font-size:18.0pt;line-height:150%;font-family:"Times New Roman",se= rif; color:black;mso-bidi-font-style:italic'>

Updated diagnosis, treatment, and complications of the fatty liver d= isease

¹	Nicole Estefanía Rivadeneira Poveda	https://orcid.org/0000-0002-6846-654X
	Interno Rotativo de la Carrera de Medicina= en el Hospital General Ambato y Estudiante de la Carrera de Medicina de la Universidad Técnica de Ambato; nrivadeneira6231@uta.edu.ec
²	Verónica Cristina Jurado Melo	https://orcid.org/0000-0002-5516-8092
	Médico tratante en el servicio de Medicina Interna del Hospital Básico de Pelileo y Docente en la Universidad Técnic= a de Ambato vc.jurado@uta.edu.ec

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: Calibri;mso-ansi-language:ES-EC;mso-fareast-language:EN-US;mso-bidi-langu= age: AR-SA'> =	Artículo de Investigación Científica y Tecnológica Enviado: 13/12/2022= Revisado: 10/01/2023 Aceptado: 10/02/2023 Publicado:06/03/2023 DOI: https://doi.org/10.33262/anatomiadigital= .v6i1.2.2505
=
Cítese:		&= nbsp; Rivadeneira Poveda, N. E., &am= p; Jurado Melo, V. C. (2023). Diagnóstico, tratamiento y complicaciones actualizadas de la enfermedad de hígado graso no alcohólico. Anatomía Digital, 6(1.2), 6-29. https://doi.org/10.33262/anatomiadigital.v6i1.2.= 2505
<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk125701416'><= /o:p>		ANATOMÍA DIGITAL, es una Revista Electrónica, Trimestral, que se publicará en soporte electrónico tiene como misión contribuir a la formación de profesionales competentes con visión humanística y crítica que sean capac= es de exponer sus resultados investigativos y científicos en la misma medida que se promueva mediante su intervención cambios positivos en la sociedad. <= /span>https://anatomia= digital.org <= /span> La revista es editada por la Editorial Ciencia Digital (Editorial de prestigio registrada en la Cámara Ecuatoriana de Libro con No de Afiliaci= ón 663) www.celibro.org.= ec =
<= /o:p>		Esta revista está protegida ba= jo una licencia Creative Commons Attribution Non Commercial No Derivatives 4= .0 International. Copia de la licencia: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0= /
Palabras claves: EHGNA, hígado graso, esteatosis, esteatohepatitis, fibrosis.	<= /span>	Resum= en <= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman",= serif; mso-fareast-font-family:Calibri'>Introducción: La enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA) es un trastorno metaból= ico caracterizado por la acumulación de grasa hepática. Se ha convertido en la enfermedad hepática crónica más común en todo el mundo considerado como un problema de salud pública (prevalencia global del 24-45%), el diagnóstico= y tratamiento se han convertido en un verdadero reto debido a la ausencia de sintomatología característica y fármacos que hayan sido aprobados. Met= odología: Se realizó un análisis de la literatura más actualizada disponible median= te la recopilación de múltiples fuentes de información de artículos científi= cos, GPC y revisiones sistemáticas de los últimos 5 ańos, mediante los sistema= s de búsqueda: Google Académico, PubMed, Medline, ResearchGate, Medigraphic= y Biblioteca Cochrane Plus. Resultados: La EHGNA es una patología = cuya prevalencia aumenta de forma paralela a la obesidad y la diabetes mellitu= s. Se caracteriza por la acumulación de grasa en las células hepáticas en quienes no cuentan con un historial de consumo de alcohol elevado y no es conocida otra causa secundaria. El diagnóstico se realiza de forma incide= ntal en la mayoría de los casos, el gold estándar es la biopsia hepátic= a, pero el método de elección es la ecografía por su bajo costo y accesibili= dad. En la actualidad se cuentan con nuevos marcadores serológicos (NASH-CRN, = NFS, SAF) que permiten un diagnóstico oportuno y seguimiento para el control d= e la patología. No existe un tratamiento definitivo. Sin embargo, los cambios = en estilo de vida y los nuevos fármacos (cenicriviroc, elafibranor. ácido obeticólico) en base a la fisiopatología que permiten disminuir la esteat= osis y fibrosis. Conclusiones: La EHGNA es una patología prevalente que requiere un diagnóstico oportuno que permita brindar un manejo integral d= e la patología que evite su progresión y mejorar así la calidad de vida de los pacientes. Área de estudio: gastroenterología. &= nbsp;
Keywords:NAFLD, fatty liver, steatosis, steatohepatitis, fibrosis.	&= nbsp;	<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;line-hei= ght: 115%;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:Calibri; mso-ansi-language:EN-US;mso-fareast-language:ES'>Abstract <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Time= s New Roman",serif; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:EN-US'>Introduction: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD= ) is a metabolic disorder characterized by the accumulation of liver fat. It h= as become the most common chronic liver disease worldwide considered as a pu= blic health problem (global prevalence of 24-45%), diagnosis and treatment have become a real challenge due to the absence of characteristic symptoms and drugs that have been approved. Methodology: An analysis of the most up-to-date literature available was carried out by compiling multiple sources of information from scientific articles, CPGs and systematic reviews of the = last 5 years, using the search systems: Google Scholar, PubMed, Medline, ResearchGate, Medigraphic and Cochrane Library Plus. Results: NAFLD is a pathology = whose prevalence increases in parallel to obesity and diabetes mellitus. It is characterized by the accumulation of fat in liver cells in those who do n= ot have a history of high alcohol consumption and no other secondary cause is known. The diagnosis is made incidentally in most cases, the gold standar= d is liver biopsy, but the method of choice is ultrasound for its low cost and accessibility. At present there are new serological markers (NASH-CRN, NF= S, SAF) that allow a timely diagnosis and follow-up for the control of the pathology. There is no definitive treatment. However, lifestyle changes a= nd new drugs (cenicriviroc, elafibranor, obeticholic acid) based on pathophysiology allow to reduce steatosis and fibrosis. Conclusions: NAFLD is a prevalent pathology that requires a timely diagnosis that allo= ws providing a comprehensive management of the pathology that prevents its progression and thus improves the quality of life of patients.=

Introducción

La enfermedad por híg= ado graso no alcohólico (EHGNA), también conocida como NAFLD de acuerdo con sus siglas en inglés, ha sido definida históricamente como un trastorno metaból= ico que se caracteriza por la acumulación de grasa en las células hepáticas en aquellos pacientes que no tienen antecedentes de un elevado consumo de alco= hol y no presentan otra causa secundaria conocida que pueda estar relacionada (= 1, 2, 3). Sin embargo, en la actualidad se ha propuesto denominarla enfermedad por hígado graso asociada a disfunción metabólica (MAFLD), un nuevo término que incluye las presencia de al menos un criterio metabólico, más esteatosis hepática diagnosticada por medio de marcadores séricos o imágenes y que no excluye otras posibles etiologías de enfermedades hepáticas (4, 5, 6).

Es la enfermedad hepá= tica crónica más común a nivel mundial y se está convirtiendo en un problema de salud pública, tiene una prevalencia global aproximada del 24 al 45%, la cu= al es mayor en los pacientes con diabetes (56 a 76%) y obesidad (90%) (5, 7, 8= ), los estudios han identificado que América del Sur y Medio Oriente son las r= egiones con tasas más altas (3).

De acuerdo con la definición actual es una patología que puede tener varias etapas, ya que pu= de ir evolucionando desde una esteatosis aparentemente leve a grave, seguido de fibrosis, cirrosis y estar en camino a un proceso oncológico como es el carcinoma hepatocelular que se caracteriza por un proceso necro-inflamatori= o y progresivo que conlleva una grave afectación del hígado e incluso la muerte; razón por la cual es considerada como la tercera causa de trasplante hepáti= co (6, 9, 10).

El pilar fundamental = del diagnóstico se basa en la determinación de la esteatosis hepática en al men= os el 5% de las células; sin embargo, se puede retrasar al no presentar síntom= as característicos y generalmente se lo realiza de forma incidental. Se realiz= an pruebas serológicas, bioquímicas y de imagen; la biopsia hepática es considerada como el estándar de oro para evaluar la progresión de la enferm= edad (3, 7, 11).

El tratamiento adecua= do requiere de un manejo integral que se basa en tres pilares principales que comprenden los cambios en el estilo de vida de los pacientes (dieta y ejercicio), terapia farmacológica y prevención de complicaciones. Es import= ante también atender las comorbilidades y enfermedades de base que puedan presen= tar (10, 12, 13). A pesar de que no existe una terapia farmacológica específica= . en base a su fisiopatología existen estrategias terapéuticas innovadoras como = los antioxidantes, antidiabéticos, agonistas del receptor farnesoide X, agonist= as del receptor activado por proliferador de peroxisoma, estatinas, probiótico= s y simbióticos que ofrecen una nueva visión de la patología y una oportunidad = para controlarla y evitar su evolución (10, 13, 14).

Un diagnóstico oportu= no juntamente con un tratamiento adecuado evita la progresión de la patología y el desarr= ollo de posibles complicaciones hepáticas y extrahepáticas como enfermedad cardiovascular, insuficiencia renal o endocrinopatías. El retraso en la evaluación y manejo representa una gran carga económica para el sistema de salud y para el propio paciente; además, repercute en su calidad de vida. Evidenciando la necesidad de establecer protocolos de manejo pertinentes que guíen a los profesionales de salud (2, 15, 16).

Metodología

El presente trabajo d= e investigación consta de una revisión bibliográfica de tipo descriptiva, para lo cual se efectuó un análisis de la literatura más actualizada disponible mediante la recopilación de múltiples fuentes de información de artículos científicos, guías de práctica clínica y revisiones sistemáticas que fueron publicados en los últimos 5 ańos, a través de los sistemas de búsqueda: Google Académico = (Google Scholar), PubMed, Medline, ResearchGate, Medigraphic y Biblioteca Cochr= ane Plus. Con el objetivo de brindar información actualizada a los lectores y q= ue su uso permita una aproximación a un mejor conocimiento y entendimiento de = la patología.

Resultados

La esteatosis hepátic= a que se ha convertido con el transcurso de los ańos en la enfermedad hepática crónica más prevalente a nivel mundial es conocida como EHGNA (enfermedad d= el hígado graso no alcohólico), o también denominada como NAFLD (Nonalcohol= ic Fatty Liver Disease, por sus siglas en inglés) (17, 18).

Se define como una condición clínico-patológica que se caracteriza principalmente por la acumulación de grasa (esteatosis) en los hepatocitos y que desencadenan dań= os en el hígado comparables a los producidos por el consumo excesivo de alcoho= l, pero en aquellas personas que no cuentan con un historial de consumo crónic= o y en ausencia de otras causas secundarias de esteatosis (tabla 1) (1, 12, 17)= .

= Tabla 1. Esteatos= is hepática

Causas de esteatosis hepática

Consumo ex= cesivo de alcohol

Mayor a 40 gramos al día en hombres

Mayor a 20= gramos al día en mujeres

Uso de fár= macos:

Amiodarona=

Metotrexat= o

Tamoxifeno=

Corticoide= s

Antirretro= virales

Ácido valp= roico

Hepatitis C (genotipo 3 del VHC)

Síndrome d= e Reye

Complicaci= ones durante el embarazo:

Esteatosis asociada al embarazo

Síndrome de HELLP

Enfermedad= de Wilson

Lipodistro= fias

Nutrición parenteral

Errores in= natos del metabolismo: déficits de lipasa ácida lisosómica

Disminución calórica subaguda o crónica grave

Fuente:= Caballería et al. (12)

Es una enfermedad multisistémica conformada por un amplio espectro de patologías y alteracion= es hepáticas que comprenden un proceso dinámico y que pueden evolucionar gradualmente desde una esteatosis simple caracterizada por la acumulación d= e vacuolas de grasa a nivel macro o microvesicular que compromete al menos el 5% del parénquima hepático (1, 9, 12), lo que no genera dańo hepatocelular y tiene pocas complicaciones al ser considerada como una entidad relativamente beni= gna; hasta una esteatohepatitis en donde la acumulación de grasa en el hígado se acompańa de balonización e inflamación lobulillar, entidad que es más agres= iva y si no es controlada conlleva un riesgo alto de desarrollar fibrosis hepát= ica, cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular (17, 18, 19).

Por lo que en la actualidad se ha propuesto denominarla enfermedad del hígado graso asoci= ada a disfunción metabólica o MAFLD (Metabolic (disfunction) Associated Fatty Liver Dis= ease), ya que es un término que descarta aquellos criterios de exclusión utilizado= s tradicionalmente y que trivializan su importancia, y por el contrario permite la inclusión de criterios positivos para su diagnóstico. Se define como un trastorno metabó= lico caracterizado por la presencia de grasa a nivel de los hepatocitos asociado= al menos a uno de los siguientes criterios: sobrepeso u obesidad, diabetes mellitus tipo 2 o evidencia de alteraciones metabólicas (tabla 2) (1, 4, 10).=

Tabla 2. Alteraciones metabólicas =

Presencia = de al menos dos de los siguientes factores de riesgo:<= /p>
Circunferencia de la cintura <= /p> = ;	≥102 cm en hombres
≥88 cm mujeres
Presión arterial	≥130/85 mmHg
Tratamiento farmacológico específico para la patología<= /span>
Triglicéridos plasmáticos	≥150 mg/dL
Tratamiento farmacológico específico para la patología<= /span>
Colesterol HDL en plasma	<40 mg/dL en hombres
<50 mg/dL en mujeres
Tratamiento farmacológico específico para la patología<= /span>
Prediabetes	Niveles de glucosa en ayunas: 100 a 125 mg/dL
Niveles de glucosa dos horas t= ras sobrecarga oral: 140 a 199 mg/dL
Valores de HbA1C: 5,7% a 6,4%
Índice HOMA-IR (modelo homeostático para evaluar la resistencia a la insulina)	≥2,5
Nivel de Proteína C Reactiva (PCR) de alta sensibilidad= en plasma	>2 mg/L

Fuente: Guerra et al. (4)

Epidemiología

La prevalencia de la enfermedad por hígado graso no alcohólico en todo el mundo es de aproximadamente 24 a 45%, puede llegar al 76% en pacientes diabéticos y has= ta un 90% en pacientes con obesidad. En América del Sur se ha evidenciado una prevalencia más alta, debido principalmente a los malos hábitos alimenticio= s y falta de ejercicio (5, 7).

Se produce con mayor frecuencia en hombres que en mujeres en edad fértil; sin embargo, en mujere= s postmenopáusicas al perder su efecto protector su prevalencia es similar y aumenta con la ed= ad. En cuanto a la etnicidad es más común en hispanos, seguido de caucásicos y con menor riesgo pacientes de raza negra (5, 7).

Presenta una incidenc= ia aproximada de 20 a 86 casos por cada 1000 personas al ańo, que puede variar= en dependencia del método diagnóstico utilizado (9). La EHGNA es una enfermedad que puede progresar a esteatohepatitis no alcohólica con una prevalencia de= l 4 al 5%, de los cuales el 20% de los casos pueden desarrollar fibrosis con el consiguiente riesgo de cirrosis y cáncer hepático en casos más graves (12).=

La repercusión en la morbilidad y mortalidad a nivel mundial crece a pasos agigantados paralelam= ente con el incremento del sobrepeso, obesidad, diabetes mellitus y síndrome met= abólico (9). Debido a la creciente prevalencia de la enfermedad, así como de sus comorbilidades y complicaciones, ahora se la considera como la próxima epid= emia en hepatología y se convertirá en la principal causa de trasplante hepático= (1, 5, 10).

Fisiopatología

La EHGNA es un proceso que se produce por una compleja interacción entre factores de riesgo ambientales, genéticos, epigenéticos, demográficos, dietéticos y clínicos (= figura 1) (7, 20).

Figura 1. Factores de Riesgo para EHGNA

Fuente: Duell et al. (24)

Gracias a las investi= gaciones científicas realizadas se ha propuesto que son varios los mecanismos que coexisten y pueden llegar a explicar el desarrollo de la patología y su evo= lución progresiva; sin embargo, a pesar de los esfuerzos en los estudios su etiopatogenia no se comprende en su totalidad (10, 21). En la esteatosis hepática se identifica una gran cantidad de grasa en el tejido hepático como producto de un desequilibrio entre la entrada y eliminación de lípidos al exceder la capacidad del hígado (10).

Los ácidos grasos lib= res (AGL) que ingresan en el hígado se originan esencialmente de dos procesos q= ue son la lipogénesis de novo (LDN) de AGL a partir de glucosa y fructosa, así como de la lipólisis de los triglicéridos (TG) dentro del tejido adiposo. A= su vez, la oxidación de ácidos grasos mitocondriales (AGM) y la generación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) permiten su eliminación. Cuando se origina alguna alteración dentro de este proceso se puede fomentar la lipotoxicidad mediante la producción de metabolitos lipídicos tóxicos, que = provocan un mayor estrés hepatocelular que puede resultar en la progresión de la est= eatosis simple a una esteatohepatitis (10).

La mayor parte de las= hipótesis establecidas coinciden en que la insulino-resistencia (IR) y la obesidad cu= mplen un papel fundamental dentro del desarrollo de la patología (10).=

La insulina tiene una acción “anti-lipólisis” y debido a su desregulación en el tejido graso los = AGL permanecen altos y crean un mayor flujo hacia el hígado (13, 18). La hiperinsulinemia generada con el fin de superar la IR potencia la LDN, incrementando la síntesis de TG y potenciando la gluconeogénesis en el híga= do (16). La acumulación de grasa en el hígado también estimula una resistencia hepática al glucagón que intenta ser compensada con un aumento de esta horm= ona a nivel del páncreas y se instala un círculo vicioso (eje hígado-páncreas),= que causa finalmente hiperglucemia y formación intrahepática de AGL a partir de glucosa (13, 22, 23).

Si los mecanismos compensatorios hepáticos no funcionan adecuadamente o es superada su capaci= dad, la acumulación de ciertos lípidos tóxicos como los ácidos grasos saturados, ceramidas, diacilgliceroles, lisofosfatidilcolina (LPC) y colesterol libre,= dan lugar a la lipotoxicidad (eje tejido adiposo-hígado), que a su vez genera alteración del funcionamiento de los orgánulos, estrés oxidativo, activació= n de la respuesta inflamatoria y dańo celular (10, 23).=

Estas especies lipotóxicas son capaces de desencadenar la maquinaria apoptótica hepatocita= ria mediante la estimulación de vías intrínsecas o extrínsecas que inician la alteración del funcionamiento de los orgánulos como la disfunción mitocondr= ial y el estrés del retículo endoplasmático que dan lugar al estrés oxidativo, = la activación de la respuesta inflamatoria con la consiguiente liberación de citocinas proinflamatorias que producen dańo celular y activan a los adipocitos hepát= icos o células estrelladas que juegan un papel crucial en la progresión a esteatohepatitis y fibrosis ya que se pueden convertir en miofibroblastos proliferativos, cuya función principal es formar componentes de la matriz extracelular, así como tejido cicatricial y necrótico, y por consiguiente p= redisponen al desarrollo de cirrosis y en el peor de los casos hepatocarcinoma (10, 13= , 18).

Diagnóstico

El diagnóstico se ha convertido en un verdadero reto para los profesionales de la salud debido al cuadro clínico inespecífico (tabla) que pueden llegar a tener los pacientes quienes en su mayoría se encuentran asintomáticos y la sospecha de esteatos= is se origina por alteraciones hepáticas observadas en exámenes analíticos (tabla= 3) de rutina o estudios de imagen realizados por otros motivos (4).

Tabla 3. <= /span>Cuadro clínico de la EHGNA <= /o:p>

Cuadro clí= nico de la EHGNA

Se pueden presentar una variedad de signos y síntomas:

Fatiga

Malestar g= eneral

Molestias = en hipocondrio derecho

Aumento de= l IMC (generalmente >25)

Hipertensi= ón arterial

Hepatomega= lia

Acantosis nigricans

Estigmas de enfermedad hepática avanzada: prurito, ictericia y sarcopenia<= /span>

Alteracion= es en pruebas de laboratorio:

Transamina= sas elevadas (elevación predominante de la AST sobre ALT sugiere un compromiso fibrótico) (14).

Ferritina = y los anticuerpos antinucleares pueden elevarse

GGT elevad= a

Fosfatasa alcalina elevada

PCR aument= ada

citoquerat= ina 18 es un marcador de apoptosis

= ;

Nota: Es importante destacar que la alteración de los parámetros puede orientar al diagnóstico de la patología, pero su ausencia no la descarta

Fuente: Saavedra et al. (5) y Carretto (7).

La biopsia hepática e= s considerada como la prueba gold standard; sin embargo, el método de elección es la ecografía debido a su accesibilidad y bajo costo (7, 19).=

Como se vio anteriormente en la definición de la patología, tradicionalmente el diagnóstico de la EHGNA se realiza mediante la evidencia de esteatosis hepáti= ca; ya sea por métodos de imagen, histológicos o serológicos, y descartando otr= as causas secundarias posibles (1, 12, 18). Es importante siempre tener en cuenta los factores los factores de riesgo y las comorbilidades generalmente asociadas= a la patología, ya que no solo influyen en el diagnóstico, sino también en el= adecuado manejo posterior de los pacientes (8).

La biopsia hepática e= s un método considerado como el estándar de oro ya que permite visualizar la presencia de esteatosis (acumulación de grasa en más del 5% de las células hepáticas) confirmando el diagnóstico de la EHGNA 12. Además, facilita la diferenciación con la esteatohepatitis (cuando se aprecia balonización hepatocelular, presencia de cuerpos de apoptosis o inflamación de los lobulillos que se localizan particularmente en la zona 3 del acino) y posibilita determinar el grado de fibrosis (6, 12). Sin embargo, no se lo utiliza de forma rutinaria por su alto costo y por las complicaciones (sang= rado y neumotórax) que puede generar al ser un estudio invasivo (5). Dentro de l= os sistemas de clasificación histológica que ayudan con la evaluación de la ac= tividad de la enfermedad y la estadificación de la fibrosis, los más usados son NASH-CRN y SAF (12, 24).

La Red de Investigaci= ón Clínica de Esteatohepatitis No Alcohólica (NASH CRN, por sus siglas en ingl= es Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network): Es un sistema de puntuación= con valores del 0 a 8, que permite determinar la evolución de la EHGNA, mediant= e la valoración de tres criterios (esteatosis, balonización de los hepatocitos e inflamación lobulillar) (tabla 4) (12, 25, 26).

Tabla 4. Clasificación de la actividad de = la EHGNA por el sistema NASH-CRN (NASH Activity Score, NAS) =

Esteatosis=	Inflamación lobulillar	Balonizaci= ón
0: < 5%=	0: Ninguna=	0: Ninguna=
1: 5-32%	1: < 2 = focos	1: leve
2: 33-66%<= o:p>	2: 2-4 foc= os	2: abundan= te
3: > 66= %	3: > 4 = focos	= = ;

Fuen= te: Caballería et a= l. (12)

Puntuación de activid= ad de esteatosis y fibrosis (SAF, por sus siglas en inglés steatosis activi= ty fibrosis): Es un sistema de puntuación con valores del 0 a 4, que permi= te determinar la evolución de la EHGNA, mediante la valoración de dos criterios (baloniza= ción de los hepatocitos e inflamación lobulillar) (tabla 5) (12, 25, 26).

Tabla 5. <= /span>Clasificación de la actividad de = la EHGNA por el sistema SAF

Inflamación lobulillar	Balonizaci= ón
0: Ninguna=	0: Ninguna=
1: 1-2 2 f= ocos	1: Grupos = de hepatocitos de tamańo similar a los hepatocitos normales con forma redond= eada y citoplasma reticulado
2: >2 f= ocos	2: Grupos = de hepatocitos al menos ≥ 2 veces el tamańo normal con forma redondead= a y citoplasma reticulado

Fuen= te: Caballeria et a= l. (12).

Estos dos sistemas de puntuación también facilitan la estadificación de la fibrosis en cuatro gra= dos, en base a las mismas características histológicas (tabla 6) (12,25,26).

Tabla 6. <= /span>Estadio de la fibrosis hepática s= egún la clasificación CRN Fibrosis Stagin

Estadio de= la fibrosis hepática según la clasificación CRN Fibrosis Stagin
0	Sin fibros= is
1Ş	Fibrosis perisinusoidal (zona 3) leve
1b	Fibrosis perisinusoidal (zona 3) moderada

Tabla 6. <= /span>Estadio de la fibrosis hepática s= egún la clasificación CRN Fibrosis Stagin (continuación)

Estadio de= la fibrosis hepática según la clasificación CRN Fibrosis Stagin
1c	Fibrosis periportal/portal exclusivamente
2	Fibrosis z= ona 3 + periportal /portal
3	Puentes de fibrosis
4	Cirrosis

Fuen= te: Caballeria et a= l. (12).

Pruebas Serológicas

En la actualidad dest= aca el empleo de métodos indirectos y no invasivos, como son los índices serológicos; cada uno de los cuales evalúa diferentes variables (marcadores bioquímicos y características antropométricas) para predecir el riesgo de esteatosis, esteatohepatitis o fibrosis (5, 12).

Evaluación de esteato= sis

Fatty liver index (FL= I): El índice de hígado graso valora= el IMC, el perímetro abdominal, los niveles plasmáticos de triglicéridos y gamma glutiltransferasa (GGT). Cuando se obtiene un FLI ≥60, el paciente presenta una alta probabilidad de desarrollar esteatosis con un= valor predictivo positivo de 4,3 y una especificidad de 86%; mientras que un FLI <30 desca= rta este diagnóstico con un valor predictivo negativo de 0,= 2 y una sensibilidad de 87% (12, 26, 27).

Hepatic Steatosis Ind= ex (HSI): El índice de esteatosis hepática valora el IMC, el tipo de diabetes mellitu= s, y la relación de las enzimas aspartato aminotransferansa y alanina aminotransferansa (ALT/AST). Cuando se obtiene un HSI ≥36, el paciente presenta una alta probabilidad de desarrollar esteatosis con un= valor predictivo positivo de 6,06 y una especificidad de 92%; mientras que un FLI <30 desca= rta este diagnóstico <= span class=3Delsevierstylesection>con un valor predictivo negativo de 0,= 18 y una sensibilidad de 93% (12, 26, 27).

Evaluación de esteatohepatitis

Citoqueratina 18 fragmentada (CK18-F): Es la medición de un producto de degradación de la apoptosis de los hepatoc= itos que permite predecir la presencia de esteatohepatitis con una sensibilidad = del 78% y una especificidad del 86% (4, 8).

Se han desarrollado varios modelos predictivos como el NASHTEST o el NASH diagnóstico, que se basan en el anál= isis de las manifestaciones clínicas y parámetros de laboratorio que pueden orie= ntar en el diagnóstico de la esteatohepatitis. De igual manera, se puede llevar a cabo el estudio y medición de otros marcadores como el FGF21 (factor de crecimiento de fibroblastos (21), la adiponectina, la interleucina 6, la interleucin= a 8 y el factor de necrosis tumoral que son marcadores de inflamación y estrés oxidativo. Sin embargo, estos modelos han sido estudiados en grupos pilotos= o poblaciones muy pequeńas con resultados contradictorios y que no han sido validados para su aplicación en poblaciones más grandes (4, 27).=

Evaluación de la fibr= osis hepática

En la actualidad se cuentan con varios índices serológicos validados y no validados para determinar el grado de fibrosis como el NFS, FIB-4, FibroTest, APRI, BAAT, HFS BARD score, entre otros; sin embargo, su utilización no se realiza con frecuencia debido a que el cálculo de las fórmulas requiere de un costo determinado, otras emplean variables o biomarcadores que no son de fácil acceso o en muchos de los casos el desconocimiento de este tipo de métodos de evaluación (28).

NAFLD Fibrosis Score (NFS): Para su cálculo es necesario valorar los niveles de albúmina, la relación de AST/ALT, el recuento de plaquetas, el IMC, la edad y la hiperglicemia. En b= ase a la combinación de estas variables se puede establecer el nivel de riesgo = de desarrollar fibrosis; el cual puede ser alto (índice de NFS mayor a 0,676), intermedio (índice de NFS de – 1,455 a 0,67) mayor a 0,676) o bajo (índice de NFS meno= r a – 1,455) (19, 28).

Fibrosis-4 score (FIB-4): Para su cálculo se requiere valorar los niveles de AST, los niveles de ALT,= el recuento de plaquetas y la edad. En base a la combinación de estas variable= s se puede establecer el nivel de riesgo de desarrollar fibrosis; el cual puede = ser alto (FIB-4 mayor a 2,67 con un valor predictivo positivo del 75%), interme= dio (FIB-4 de 1,30 a 2,67) o bajo (FIB-4 menor a 1,30 con un valor predictivo positivo del 75%) (4, 12, 28).

Métodos de imagen

Ecografía abdominal:<= /span> Ha sido considerado como el méto= do de elección para el diagnóstico de la EHGNA debido a su accesibilidad y bajo costo. A nivel del hígado se puede diferenciar un tejido hiperecogénico o la infiltración grasa difusa que se evidencia como un hígado brillante (21). <= /span>También permite la identificación de signos sugestivos de cirrosis (como esplenomegalia, ascitis o la presencia de bordes nodulares) (12). Tiene una sensibilidad del 85% y = especificidad del 94% (5), para la detección de esteatosis, con lo que se confirma el diagnóstico de la patología; sin embargo, su ausencia no la descarta (12); = esta sensibilidad disminuye en pacientes obesos y en quienes presentan una esteatosis moderada (23).

Tomografía axial comp= utarizada: Es una herramienta de gran utili= dad para la determinación de la cantidad de grasa a nivel del hígado, también permit= e identificar esplenomegalia secundaria a hipertensión portal, cuadro que sugiere fibrosis avanzada por EHGNA (7). Tiene una alta sensibilidad que oscila del 82 al 97= % y una especificidad aproximada del 72,7 al 88,5% (5). Sin embargo, presenta desventajas por la exposición a la radiación y su eficacia puede disminuir = en casos de esteatosis leve (8).

Resonancia magnética:= Es un método preciso para la eva= luación de la infiltración grasa, que cuenta con buena correlación histológica (7).= Tiene una sensibilidad del 96% aproximadamente y una especificidad que llega hast= a el 100% (5). Por lo que es considerado como el método no invasivo más preciso = para el diagnóstico y cuantificación de la esteatosis en el hígado, especialment= e cuando se emplea la técnica de fracción de grasa de densidad de protones (PDFF) (2= 3, 29, 30).

Elastografía o Fibros= can: Es una técnica de imagen que permite determinar y cuantificar la rigidez hepát= ica, que se relaciona de forma adecuada con el grado de fibrosis que puede prese= ntar (12). Se cuentan con varios dispositivos no invasivos para realizar esta técnica como la Fibroscan® (elastografía de transición controlada por vibra= ción), SWE (elastografía de onda de corte), elastografía por ARFI (impulso por ima= gen de fuerza de radiación acústica) y la MRE (elastografía por resonancia magnética; siendo la última la mejor técnica ya que ha mostrado una mayor precisión diagnóstica y mejores resultados en pacientes con un IMC mayo o i= gual a 40 (20, 31).

Tratamiento

La EHGNA es una patol= ogía compleja que requiere un manejo integral (tratamiento no farmacológico, farmacológico y quirúrgico) que incluye cambios en el estilo de vida del paciente, empleo de fármacos y control de los factores de riesgo y comorbilidades asociadas (5).

Tratamiento no farmacológico

Modificaciones en el estilo de vida

Según las guías de práctica clínica de EASL–EASD–EASO recomiendan modificar de forma integral = las prácticas en el diario vivir que conlleven principalmente a la reducción de peso y con ello disminuir la esteatosis hepática y mantener un control metabólico (32, 33):

§= Restricción energética: De 500 a 1000 kilocalorías por día

§= Composición de macronutrientes: Consumir grasas en baja a moderada cantidad y carbohidr= atos en moderada a gran cantidad.

§= Eliminación de la ingesta de fructosa (en alimentos y bebidas)

§= No consumir alcohol o en su defecto en hombres menor a 30 gramos y en mujeres menor a 20 gramos por día

§= Se debe realizar actividad física (al menos de 150 a 200 minutos cada semana, = incrementando paulatinamente la intensidad) (33)

Tratamiento Farmacológico

Existen numerosas investigaciones sobre los fármacos que pueden ser beneficiosos para la patología; sin embar= go, no existen medicamentos específicos que hayan sido aprobados por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) para su tratamiento definitivo= . No obstante, se cuenta con fármacos prometedores (tabla 7) que pueden ayudar a controlar la enfermedad (1, 10)

Tabla 7. <= /span>Fármacos prometedores para la EHGNA

Fármaco – Mecanismo de acción	Estudios Realizados	Nivel de Evidencia	Duración d= e la Fase	Resultados=
Vitamina e Antioxidante	PIVENS (Pioglitazona versus vitamina E versus placebo para el tratamiento de pac= ientes no diabéticos con esteatosis hepática no alcohólica)	Estudio de fase III	Desde el 2005 hasta el 2009	Resolución= de la esteatosis hepática = ;
Liraglutida Agonista de GLP-1	LEAN (Acción y eficacia de la liraglutida en la esteatohepatitis no alcohólica)	Estudio de fase II	Desde el 2= 010 al 2014	Resolución= de la esteatosis hepática Disminució= n de la fibrosis
Pioglitazona Activación de PPAR gamma	PIVENS (Pioglitazona versus vitamina E versus placebo para el tratamiento de pacientes no diabéticos con esteatosis hepática no alcohólica)=	Estudio de fase III	2018<= /o:p>	Resolución= de la esteatosis hepática
Cenicriviroc (CVC) Antagonista de los receptores de quimiocinas CCR2 y CCR= 5	CENTAUR (Estudio de eficacia y seguridad de cenicriviroc para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica en sujetos adultos con fibrosis hepática)<= o:p>	Estudio de fase IIB	Desde el 2014 al 2017	Disminució= n de la fibrosis
AURORA (Estudio de fase 3 para la eficacia y seguridad de CVC para el tratamiento de la fibrosis hepática en adultos c= on esteatohepatitis no alcohólica)	Ensayo de fase III	En curso desde el 2017	Aún no se = cuenta con resultados definitivos
Elafibranor = ; Activación dual PPAR alfa y delta	Estudio= de fase IIb para evaluar la eficacia y seguridad de GFT505 versus placebo en pacientes con esteatohep= atitis no alcohólica	Estudio de fase IIB	Del 2012 a= l 2015	Resolución= de la esteatosis hepática Disminució= n de la fibrosis
RESOLVE-IT (Estudio de fase 3 para evaluar la eficacia y seguridad de elafibranor versus placebo en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica)	Estudio de fase III	En curso desde el 2016	Aún no se = cuenta con resultados definitivos

Tabla 7. <= /span>Fármacos prometedores para la EHGNA (continuación)

Fármaco – Mecanismo de acción

Estudios Realizados

Nivel de Evidencia

Duración d= e la Fase

Resultados=

Ácido obeticólico

= ;

Activac= ión del receptor X farnesoide

= ;

REVERSA (Estudio que evalúa la eficacia y seguridad del ácido obeticólico en suje= tos con compensación cirrosis por esteatohepatitis no alcohólica) =

Estudio de= fase III

En curso d= esde el 2017

= ;

Aún no se = cuenta con resultados definitivos

El receptor farnesoide X (FXR) ligando ácido obeticólico en el ensayo de tratamiento de NASH (FLINT)

Estudio de fase IIB

Del 2011 al 20214

Disminució= n de la fibrosis

Fuente: Pydyn et al. (3) y Ruissen et al. (23).

Antioxidantes (Vitami= na e): Son sustancias que tienen la capacidad de inhibir o disminuir la oxidación; ya que evitan la formación, propagación y concentración de radicales libres, y los transforman en metabolitos menos activos (34).

Agonistas del receptor farnesoide X (FXR): Es un receptor que se expresa en el hígado, el intestino, los rińones y el tej= ido adiposo. Participa en la regulación del metabolismo de la glucosa (incremen= ta la sensibilidad a la insulina) y del tejido adiposo (estimula la liberación= de adipocinas y citocinas antiinflamatorias), reduciendo el estrés oxidativo, = la inflamación y fibrosis en los tejidos (35).

Agonistas del receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR): Permiten controlar la expresión de genes que participan en el metabolismo de los lípidos y la glucosa al reduc= ir la gluconeogénesis y resistencia a la insulina en los tejidos (muscular, hepático y graso), también tiene efecto antiinflamatorio y estimula al teji= do adiposo para una mayor secreción de adiponectina que favorece la beta oxida= ción ácidos grasos libres hepáticos (3, 8).

Agonistas del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1): Son fármacos que potencian la acción de GLP-1 que es una hormona incretina que = se deriva del intestino y permite un incremento en la secreción de insulina y disminución en la producción de glucagón en las células beta pancreáticas (manteniendo un control de la glucosa) (3).

Inhibidores de la proteína transportadora de sodio/glucosa 2 (SGLT2): Son fármacos que inhiben la acci= ón de la SGLT2 (localizados principalmente en el tejido renal y en menor proporción en el tejido hepático) y permiten una menor reabsorción de gluco= sa en el túbulo contorneado proximal del rińón e intensifican su eliminación e= n la orina, con lo que se reduce las concentraciones de glucosa (36).=

Antagonistas del rece= ptor CCL tipo 2 (CCR2) y tipo 5 (CCR5): Son fármacos que cumplen la función contraria de este tip= o de receptores. El bloqueo de CCR2 minimiza la captación, el transporte y la infiltración de macrófagos y monocitos a nivel del tejido hepático afectado= . El bloqueo de CCR5 altera la activación, función y proliferación de las células estrelladas hepáticas (que intervienen directamente en la fibrogénesis) (3,= 11).

Otros grupos farmacológicos: Otros estudios han probado los probióticos, simbióticos, agonistas del rece= ptor beta de la hormona tiroidea o la inhibición de la acetil-CoA carboxilasa; s= in embargo, no se cuentan con resultados definitivos que permitan la aprobació= n de estos (3, 11).

Tratamiento quirúrgic= o

Trasplante Hepático:<= /span> Está indicado principalmente para aquellos pacientes que presentan cuadros de fibrosis hepática y cuya funció= n se ha visto totalmente disminuida. Generalmente es necesaria para aquellos pacientes con cirrosis o que han desarrollado carcinoma hepático (3, 11).

Cirugía Bariátrica: Se debe considerar como opción en los pacientes con obesidad mórbida y que no presentan una respuesta adecuad= a al tratamiento no farmacológico (cambios en el estilo de vida). Se ha visto que esta intervención mejora la esteatohepatitis en el 85% de los caos y mejora= los parámetros clínicos, histológicos y bioquímicos (17).

Complicaciones Hepáti= cas

Los pacientes con EHGNA tienen una alta probabilidad de desarrollar complicaciones hepáticas en base a su patogénesis, que se origina por un complejo proceso que inicia con la acumulación excesiva de grasa hepática; que da lugar a la activación de citocinas proinflamatorias, estrés oxidativo, apoptosis de las células hepáticas, esteatohepatitis, inflamación, necrosis, cicatrización y fibrosi= s. (1,8). Con la evolución de la enfermedad y la progresión de la fibrosis hepática (considerado como el denominador común en todas las complicaciones), se pue= de desarrollar principalmente cirrosis y carcinoma hepatocelular que increment= an la morbimortalidad en forma significativa y se ha convertido en una de las principales indicaciones para el trasplante de hígado (29).

Complicaciones Extrahepáticas

La acumulación excesi= va de ácidos grasos en forma de diacilglicerol se produce a nivel del tejido hepático; así como en otros tejidos (3). La adiposidad visceral juega un pa= pel importante en combinación con la acumulación de grasa hepática, los cuales fomentan un estado de inflamación sistémica y los predispone a padecer dive= rsas patologías extrahepáticas (2).

Diabetes Mellitus Tip= o 2 (DMT2)

Existe una relación recíproca entre la EHGNA y la DM que involucra la disfunción del tejido gra= so, el desarrollo de la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulin= a (2, 8).

Patogénesis: Cuando se produce una acumulació= n de grasa hepática, el hígado se vuelve resistente a la insulina, con el consiguiente exceso de producción de VLDL y glucosa. Este proceso estimula = una mayor secreción de insulina (hiperinsulinemia); creando un círculo vicioso y dando lugar a la resistencia a la insulina y el desarrollo de diabetes mell= itus tipo 2 (2, 8). En la investigación realizada por Framingham se constató que= la EHGNA es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de DMT2 al presentar una mayor susceptibilidad en relación con aquellos pacientes que = no padecían enfermedad de hígado graso no alcohólico (21) por lo que es import= ante realizar pruebas de cribado para diabetes cada ańo (2).

Enfermedad cardiovasc= ular (ECV)

La ECV se ha converti= do en la principal causa de mortalidad en los pacientes con EHGNA, por lo que numerosos estudios se han centrado en su identificación y control (2).=

Patogénesis: La esteatosis hepática en combinación con la obesidad visceral predisponen a la producción de citocin= as proinflamatorias (Proteína C Reactiva de alta sensibilidad, TNF, macrófagos, IL-6, adipocinas) que generan una inflamación sistémica y la producción hepática de moléculas proaterogénicas (PCR, fibrinógeno y el inhibidor del plasminógeno activado 1) que genera finalmente disfunción endotelial y aterosclerosis (2, 8).

La presencia de fibro= sis hepática produce alteraciones en la función (disfunción diastólica y dificu= ltad en la captación miocárdica de glucosa) y en la morfología del corazón (aume= nto en el índice de masa y el diámetro del ventrículo izquierdo). Por lo que, la i= dentificación de fibrosis hepática avanzada es un importante predictor para la morbimortalidad cardiovascular asociada (9). En un estudio que contó con la= participación de 2804 pacientes, con la utilización de la puntuación de Framingham se evidenció un mayor riesgo de desarrollar ECV en pacientes con EHGNA en rela= ción con pacientes que se encontraban sanos (31).

Enfermedad renal crón= ica (ERC)

En nuevas investigaci= ones realizadas se ha observado que la presencia de EHGNA se encuentra fuertemen= te relacionada con el desarrollo y progresión de ERC de forma independiente (s= in asociación a los factores de riesgo tradicionales) y en forma bidireccional= la ERC también puede favorecer la progresión de EHGNA (2).

Patogénesis: La ERC se define como una reducc= ión estimada de la filtración glomerular (eGFR), presencia de proteinuria o de microalbuminuria. Generalmente se considera al proceso progresivo de lipoto= xicidad, estrés oxidativo e inflamación crónica como contribuyentes importantes de la patogénesis de la ERC, ya que activan vías de inflamación y promueven la disfunción endotelial y una mayor regulación de las moléculas de adhesión. Además, existe alteración en los niveles de fetuina A (promotor de IR) y de= adiponectina (su disminución se correlaciona con microalbuminuria y proteinuria) (2). Sin embargo, nueva evidencia de estudios experimentales sugiere la participación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) que se activa de forma excesiva durante la formación de tejido fibrótico en el hígado, correlacion= ando así el dańo hepático con el dańo renal, mecanismo que se produce independie= ntemente a la resistencia a la insulina y otros factores de riesgo como la DMT2, la = obesidad y la hipertensión (9).

Apnea Obstructiva del Sueńo (AOS)

Este síndrome afecta = al 4% de la población en general y se presenta con mayor frecuencia en pacient= es obesos (25-35%). Se caracteriza por un estado intermitente de hipoxia cróni= ca que genera una mayor producción de citocinas proinflamatorias, induce el es= trés oxidativo, promueve la IR, genera inflamación y disfunción endotelial que favorecen en conjunto a la fibrogénesis hepática y contribuyen a la morbimo= rtalidad por ECV. Además, en pacientes con un cuadro de AOS severa se evidencia una = elevación de las enzimas hepáticas (AST y ALT), lo que se asocia a un incremento en la esteatosis a nivel del hígado (2, 8).

Otras Complicaciones<= o:p>

La EHGNA se encuentra asociado a múltiples patologías como las endocrinopatías (hipotiroidismo, síndrome de ovario poliquístico) y neoplasias (principalmente cáncer colorrectal), cuya patogénesis se correlaciona directamente con los factore= s de riesgo que tienen en común (2, 8).

Conclusiones

·      =    La enfermedad por hígado graso no alcohólico es una patología caracterizada por la acumulación de grasa a niv= el del tejido hepático, cuya prevalencia está en aumento en todo el mundo convirtiéndose en la enfermedad hepática más común; repercute de forma nega= tiva en la salud de los pacientes a corto y largo plazo cuando no es manejada de forma adecuada y también en los sistemas de salud en relación con el costo = que representa el manejo de los pacientes.

·      =    La dificultad en el diagnóstico se debe principalmente a que la patología no presenta un cuadro clínico característ= ico y se realiza de forma incidental por hallazgos en exámenes que se solicitar= on por otros motivos. El estándar de oro es la biopsia hepática que permite la determinación y cuantificación de la grasa en el hígado; sin embargo, el mé= todo de elección es la ecografía abdominal por ser un método no invasivo, accesi= ble y de bajo costo. En la actualidad gracias a numerosas investigaciones se han logrado desarrollar marcadores de esteatosis, esteatohepatitis y fibrosis; mediante los cuales se busca una detección temprana de la enfermedad, sobre todo en aquellos pacientes que presentan factores de riesgo y enfermedades concomitantes que pueden

·      =    El tratamiento de la EHGNA tiene como = pilar fundamental los cambios en estilo de vida que en conjunto permiten una reducción en el peso de los pacientes con el consiguiente efecto beneficioso sobre la esteatosis, esteatohepatitis y fibrosis. A pesar de que no existe = un medicamento específico que haya sido aprobado para su uso, existen numerosos estudios que han identificado varios fármacos considerados prometedores por= sus efectos beneficiosos en la enfermedad.

·      =    Un diagnóstico oportuno y un tratamien= to integral adecuado son la clave para mantener un control y evitar la progresión de la enfermedad por hígado graso no alcohólico y así prevenir sus complicaciones= . Es por esta razón que la EHGNA es una patología que requiere de acciones específicas en los sistemas de salud que permitan su detección, diagnóstico, seguimiento y tratamiento.

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Conflicto de intereses

Los autores deben declarar si existe o no conflicto de intereses en relación con el artículo presentado.

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