Introduc=
ción
El IC/BP=
S es
un trastorno de dolor pélvico crónico que se percibe como originado en la
vejiga y se acompaña de uno o más síntomas del tracto urinario inferior com=
o:
Polaquiuria, urgencia y/o nicturia; sin otra causa aparente (infección agud=
a o
recurrente, lesión producida por radiación o medicamentos, malignidad o
nefrolitiasis) (1). En la fase inicial puede
confundirse con cistitis aguda, no obstante, en el IC/BPS no hay evidencia =
de
infección: La orina no es turbia=
, hay
ausencia de leucocituria y el urocultivo generalmente es negativo; por esta
razón antiguamente se conocía como ¨cistitis de orinas claras¨ (2). La prevalencia de esta
patología ha sido y es difícil de estimar hasta el día de hoy debido a la
heterogeneidad de las definiciones y criterios propuestos para su diagnósti=
co,
sin embargo, varios estudios han informado cifras entre el 3 a 7% (3). Afecta tanto a hombres =
como
a mujeres, con predominio del género femenino; y muchas veces es
subdiagnosticada ya que puede coexistir y/o confundirse con otras patologías
que cursan con manifestaciones clínicas similares como: Síndrome de dolor
pélvico crónico en la mujer, prostatitis crónica no bacteriana en el hombre,
síndrome de intestino irritable (SII), endometriosis, fibromialgia, síndrom=
e de
fatiga crónica, trastorno de ansiedad; etc.(4).
Actualme=
nte
se han identificado dos fenotipos en esta enfermedad: IC/BPS con lesiones de
Hunner e IC/BPS sin lesiones de Hunner, cada uno con diferentes mecanismos
involucrados en la etiopatogenia (aún no esclarecida por completo) y por lo
tanto un enfoque terapéutico distinto (5). En el primero desempeñan un pa=
pel
importante los defectos en el urotelio, inflamación, infección bacteriana
crónica y la angiogénesis; mientras que el segundo ha sido considerado como
parte de un trastorno somatomorfo, además de la inflamación neurogénica y
defectos uroteliales que también se hallan implicados (6). Asimismo, los hallazgos
histopatológicos y expresión genética difieren, pues en el IC/BPS con lesio=
nes
de Hunner se ha evidenciado denudación epitelial, pancistitis e infiltració=
n de
células B con sobreexpresión de genes que participan en la respuesta inmune=
e
infección; mientras que en el IC/BPS sin lesiones de Hunner el urotelio está
conservado y no se encuentran alteraciones en la expresión genética. Hasta =
la
fecha no existe una terapia estándar, las opciones terapéuticas disponibles
están orientadas al control de los síntomas y mejora de la calidad de vida,=
con
resultados variables. Varios expertos estadounidenses mencionan que los ens=
ayos
clínicos fallidos y resultados no concluyentes en la investigación de IC/BPS
son consecuencia de no fenotipar adecuadamente la patología (5).
En resum=
en,
la fisiopatología aún no clara de este síndrome, falta de consenso a nivel
mundial para definirlo y los diversos criterios utilizados para su diagnóst=
ico
han conducido a una importante divergencia en el manejo, lo cual se ha visto
reflejado a través de las diferentes recomendaciones proporcionadas por guí=
as
nacionales e internacionales (7). Por ello, el objetivo de
esta revisión es analizar la información más reciente con respecto a la
fisiopatología involucrada en el desarrollo de esta patología y en base a e=
lla
los enfoques terapéuticos disponibles.
Objetivo=
s
General<=
o:p>
Analizar=
la
información más actual con respecto a la fisiopatología y enfoques terapéut=
icos
del Síndrome de vejiga dolorosa.
Específi=
cos
·&nb=
sp;
Identificar la relación entre los mecanismos
fisiopatológicos de los tipos de síndrome de vejiga dolorosa y los hallazgos
histopatológicos evidenciados en la muestra tomada por cistoscopia. =
·&nb=
sp;
Describir las manifestaciones clínicas en base a l=
as
anomalías cistoscópicas del Síndrome de vejiga dolorosa.
· &nb=
sp;
Detallar el enfoque terapéutico más adecuado en ba=
se
al tipo de Síndrome de vejiga dolorosa.
Metodología
Se reali=
zó
una extensa revisión sistemática de la literatura científica a través de
artículos tanto en idioma inglés como español, desde el 2017 al 2022; de los
cuales fueron seleccionados 30, 29 en idioma inglés y 1 en español. Se
seleccionaron aquellos artículos que cumplían con los objetivos de la revis=
ión,
tuvieran alto nivel de evidencia científica y que pertenecieran a revistas
científicas relevantes. La búsqueda se realizó en múltiples bases de datos
como: Pubmed, Proquest, ScienceDirect, Medigraphic, Cochrane, Medline,
ElSevier, Google Scholar y New England Journal of Medicine.
&nb=
sp;
Resultados
Definici=
ón
El IC/BP=
S es
una patología crónica que se caracteriza por la presencia de dolor y/o pres=
ión
pélvica que se perciben como originados en la vejiga, y se acompañan de al
menos un síntoma del tracto urinario inferior como: Polaquiuria, urgencia y=
/o
nicturia (3). En 2002, la Sociedad
Internacional de Continencia (CIS) lo definió como ¨queja de dolor suprapúb=
ico
relacionado con el llenado vesical, acompañado de otros síntomas como aumen=
to
de la frecuencia diurna y nocturna en ausencia de orina comprobada, infecci=
ón u
otra patología evidente¨ (8). Por otro lado, la Socie=
dad
Europea para el estudio de IC/BPS (ESSIC) lo define como ¨dolor, presión o
malestar pélvico crónico de más de 6 meses de duración percibido como
relacionado con la vejiga, acompañado de al menos otro síntoma urinario como
necesidad persistente de orinar o polaquiuria¨ (1). Finalmente, la Sociedad
Americana de Urología (AUA, por sus siglas en inglés) lo define como ¨una
sensación desagradable (dolor, presión, incomodidad) percibida como relacio=
nada
con la vejiga, asociada con síntomas del tracto urinario inferior de más de=
6
semanas de duración, en ausencia de infección u otras causas identificables=
¨
(9). La inclu=
sión
de un periodo de tiempo más corto permite un diagnóstico precoz y por lo ta=
nto
un inicio temprano del tratamiento, mejorando la calidad de vida del pacien=
te (7).
Anatomía=
La vejig=
a es
un órgano que pertenece al sistema genitourinario, su función es almacenar =
la
orina hasta que se dé la micción. Histológicamente está compuesta por cuatro
capas: Mucosa, submucosa, muscular y serosa. La mucosa está compuesta por
epitelio de transición o urotelio, el cual es la capa más adyacente a la luz
vesical (10). El urotelio a su vez está form=
ado
por 3 capas: Capa de células basales, capa intermedia y capa superficial
compuesta por ¨células paraguas¨ (11). Este además se encuentra
recubierto por una capa de glicosaminoglicanos (GAG) que actúan como una
barrera para evitar el paso de electrolitos, solutos y/o bacterias hacia la
pared de la vejiga (10). Los GAG =
son
una familia de moléculas de mucopolisacáridos que se encuentran formando la
matriz extracelular del tejido vesical, junto con el colágeno, elastina,
fibronectina y laminina; los más frecuentes a nivel de la vejiga son:
Hialuronato, queratán sulfato, dermatán sulfato, sulfato de condroitina,
heparina y heparán sulfato (11). La submucosa se conecta=
con
la pared de la vejiga a través de la lámina propia, la cual es una capa del=
gada
que contiene una densa concentración de microvasculatura. Externamente a la
lámina propia se encuentra una capa de músculo liso que forma el detrusor d=
e la
vejiga, el cual es responsable de la relajación y contracción de esta.
Finalmente se halla la serosa o adventicia (10).
En el in=
terior
de la vejiga existen receptores colinérgicos y adrenérgicos. Los receptores
colinérgicos incluyen receptores muscarínicos y nicotínicos, y se hallan de=
ntro
del urotelio; los receptores muscarínicos M1-M5 se encargan de la contracci=
ón
del músculo detrusor para iniciar la micción. Por otro lado, los receptores
adrenérgicos α 1 y α 2 se localizan a nivel del trígono vesical y=
la
uretra, su inhibición produce la relajación del cuello de la vejiga; mientr=
as
que los receptores adrenérgicos β1, β2 y β3 se encuentran en=
el
interior del urotelio y su inhibición produce la relajación del detrusor.
Finalmente, los receptores vanilloides, especialmente el miembro 1 de la
subfamilia V del canal catiónico del receptor transitorio, se encuentra den=
tro
de la vejiga y sirve como receptor del dolor (10).
Vías del
dolor
En la ve=
jiga
se encuentran neuronas aferentes primarias que se extienden desde dicho órg=
ano
hacia el ganglio de la raíz dorsal a nivel de la vértebra T12, desde allí se
dirige hacia el tálamo a través del tracto espinotalámico y finalmente lleg=
a a
la corteza sensorial en donde la señal es procesada; posteriormente la
respuesta viaja de regreso hacia la vejiga a través de neuronas motoras
eferentes. Las terminales nerviosas pueden ser estimuladas por trifosfato de
adenosina (ATP), histamina, potasio, vanilloides y otros mediadores químico=
s,
mecánicos y térmicos. Las fibras A-delta se encargan de la micción y la
sensación de llenado, mientras que las fibras C de los estímulos nocivos (10).
Epidemio=
logía
Los prim=
eros
datos de IC/BPS se remontan a inicios del siglo XIX, se trata de una patolo=
gía
con etiología multifactorial y de naturaleza compleja. Presenta una mayor prevalencia en mujer=
es con
respecto a los hombres: 10 veces mayor en el género femenino (12). Se estima que 45 de cada 100.0=
00
mujeres y 8 de cada 100.000 hombres la padecen, con una prevalencia conjunt=
a de
10,6 casos por cada 100.000 habitantes (11). Es la causa del 30% de
dolor pélvico crónico, el cual también puede estar desencadenado por patolo=
gía
gastrointestinal en un 37%, enfermedades ginecológicas 20% y trastornos
músculoesqueléticos 13% (13). Se prese=
nta
generalmente entre la tercera y quinta década de la vida (12). De acuerdo con el estud=
io
de criterios del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y
Renales (NIDDK) para IC/BPS, el 89.8% de todos los pacientes son mujeres y
94.1% caucásicos, con una edad media de presentación de 53.8 años. Existe
cierta divergencia con respecto a los datos epidemiológicos debido a las
diferentes definiciones, criterios diagnósticos utilizados para el
reconocimiento de esta patología a lo largo de los años y diversas poblacio=
nes
estudiadas (14). Debido a la evolución de las
características del síndrome, la latencia entre el inicio de las
manifestaciones clínicas y el diagnóstico es variable, oscila entre 1 mes a=
30
años, con una media de 5 años (1).
Resulta
importante mencionar que esta patología puede coexistir y/o confundirse con
otras condiciones como: SII, vulvodinia, síndrome de la articulación
temporomandibular, endometriosis, fibromialgia, vejiga hiperactiva, cáncer =
de
vejiga, etc.; además aumenta el riesgo de desarrollar otras enfermedades co=
mo:
Depresión, migraña, nicturia, disminución de la calidad del sueño, ataques =
de
pánico, disfunción sexual, litiasis urinaria, infección del tracto urinario,
mastocitosis del detrusor, hematuria, contractura vesical, síndrome de pier=
nas
inquietas, entre otras. (11)
Clasific=
ación
e Histopatología
El taller
acerca del fenotipado de IC/BPS que tuvo lugar en la 4° reunión de la Consu=
lta
Internacional sobre Cistitis Intersticial realizada en Japón en 2018,
distinguió dos subtipos de esta patología: IC/BPS con lesiones de Hunner e
IC/BPS sin lesiones de Hunner, a los cuales se denominó como IC y BPS
respectivamente (15). Esta clasificación se basa en =
la
presencia o ausencia de lesiones de Hunner en la cistoscopia y los hallazgos
encontrados en la histopatología (16).
IC/PBS c=
on
lesiones de Hunner o IC
Es la me=
nos
frecuente, representa el 10% de los casos de IC/BPS, se trata de una enferm=
edad
inflamatoria crónica de la vejiga. Se caracteriza por la presencia de la le=
sión
de Hunner, la cual es un área mucosa eritematosa con microvasos frágiles qu=
e se
irradian hacia una cicatriz central (4). Un estudio clasificó la extens=
ión
de la lesión en: Focal cuando la afectación es < 25% y extensa cuando es
> 25%, esta última se asocia con sintomatología más grave y disminución =
de
la capacidad vesical (15). Histológ=
icamente
se puede evidenciar denudación epitelial; infiltración de células inflamato=
rias
como: Linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y mastocitos no solo en la
lesión de Hunner sino también en el área de fondo (pancistitis), y una pequ=
eña
cantidad de eosinófilos y neutrófilos; fibrosis estromal; edema y folículos
linfoides en aproximadamente el 40% de pacientes (17). Con respecto al análisis del
transcriptoma, los genes involucrados en las respuestas a la infección e
inmunitarias están elevados (16).
IC/PBS s=
in
lesiones de Hunner o BPS
Es un
trastorno no inflamatorio sin etiología vesical obvia, con pocos cambios
histológicos: En algunos casos se observa fibrosis de moderada a densa en el
estroma subepitelial y algunos linfocitos dispersos por la mucosa (17). Es la más
prevalente dentro de IC/BPS, representa el 90% de todos los casos. En el
análisis del transcriptoma los genes que actúan en la respuesta inmunitaria=
y
en la infección se encuentran dentro de parámetros normales (16).
&nb=
sp;
Etiologí=
a/Fisiopatología
La etiol=
ogía
de IC/PBS no se conoce completamente, se han propuesto varios mecanismos
fisiopatológicos en dependencia del subtipo. Recientes estudios revelan que
este síndrome no es una entidad única, sino que se trata de una serie de
alteraciones mal definidas, en la que la inflamación vesical es el factor f=
inal
común (2).
IC/BPS c=
on
lesiones de Hunner o IC
Defectos=
del
urotelio: La pérdida cuantitativa y/o funcional del urotelio facilita el paso=
de
irritantes urinarios hacia la capa suburotelial, lo cual a su vez provoca
inflamación o estimulación nerviosa aferente. Esta deficiencia urotelial se
explica por los siguientes mecanismos:
·&nb=
sp;
Anomalía en la capa de GAG: Su defecto aumenta la
permeabilidad del epitelio vesical y favorece el paso de sustancias nocivas
como iones K+, H+, etc. La presencia de estas sustancias induce la infiltra=
ción
de células inflamatorias a nivel de la submucosa como respuesta a la invasi=
ón,
las que a su vez secretan citocinas y quimiocinas que contribuyen a la
sensibilización de las vías aferentes de la vejiga, sobre todo de las fibras
tipo C, responsables de síntomas como el dolor y la urgencia urinaria. La
alteración en esta capa también produce sobreexpresión de factores angiogén=
icos
como: Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor de crecimie=
nto
de células endoteliales derivado de plaquetas (PD-ECGF); y factores de adhe=
sión
como: CD44 y factor de crecimiento transformante beta que se unen a factores
angiogénicos y se solidifican; lo que conlleva en última instancia al aumen=
to
de la angiogénesis, factor que también se halla involucrado en la
fisiopatología de este síndrome. (4) =
El K+
produce despolarización de células musculares y nerviosas, desencadena casc=
adas
inflamatorias e induce la desgranulación de los mastocitos, lo cual conduce
finalmente al desarrollo de los síntomas del tracto urinario inferior (18).
·
Deterioro de la adhesión celular: Está dado por in=
fecciones
recurrentes que conducen a la disminución de proteínas de unión como E-
cadherina y zona occludens 1, al igual que en el mecanismo anterior produce
aumento en la permeabilidad y por lo tanto disminución de la función protec=
tora
del epitelio vesical (16). Además de esta función, el
urotelio influye en la transducción sensorial a través de la liberación de
moléculas de señalización (sustancia P, acetilcolina y ATP) en respuesta a
estímulos fisiológicos y químicos detectados en la pared de la vejiga, por =
lo
que este proceso también se ve comprometido (18). Por otro lado, debido a que la
lámina propia une a la mucosa con la capa interna del músculo detrusor, de
manera similar este se ve afectado. En conclusión, el aumento en la
permeabilidad del urotelio produce alteración en la comunicación neuromedia=
da
entre la mucosa, capa muscular y sistema neural aferente (11).=
·&nb=
sp;
Deficiencia de la proteína Tamm-Horsfall: Es una
proteína aniónica que se une a las toxinas urinarias y las neutraliza, por =
lo
que su disminución aumenta el riesgo de lesión urotelial y por lo tanto alt=
eración
en la permeabilidad (1).
·&nb=
sp;
Presencia de sustancias tóxicas en la orina: Los
componentes catiónicos urinarios son citotóxicos para las células del urote=
lio
vesical, provocando lesiones a nivel de la mucosa y secundariamente alterac=
ión
de la permeabilidad. A manera de ejemplo podemos citar la cistitis por
Ketamina, en la cual los metabolitos de este fármaco ocasionan daño directo=
al
urotelio y manifestaciones clínicas e histológicas similares a la IC (5). En el IC/BPS existe una relaci=
ón
entre el consumo de ciertos alimentos y la gravedad de la sintomatología, e=
ntre
estos se citan: Frutas cítricas, tomate, cafeína, bebidas alcohólicas, plat=
os
picantes, etc.; esto se debe a la presencia de solutos irritantes derivados=
del
metabolismo de estos alimentos en la orina, los cuales contribuyen al daño =
del
epitelio vesical y por lo tanto mayor afectación de la permeabilidad (1).=
·&nb=
sp;
Autoinmunidad contra el urotelio: Varios estudios =
han
encontrado altos títulos de autoanticuerpos antiuroteliales tanto en suero =
como
en muestras de tejido vesical en pacientes con IC. En este contexto, es
frecuente que ciertos trastornos de la vejiga se presenten en pacientes que
padecen enfermedades autoinmunes sistémicas como: Síndrome de Sjögren, lupus
eritematoso sistémico y tiroiditis autoinmune, evidenciándose depósitos de
inmunoglobulina y complemento a nivel de este órgano. Sin embargo, no exist=
en autoanticuerpos
específicos contra el tejido vesical, por lo que esta hipótesis sigue siendo
controvertida (16). Investigaciones recientes expl=
ican
que las respuestas inmunes pueden estar relacionadas con la infección, pues=
se
han encontrado urocultivos positivos en estos pacientes y mayor probabilida=
d de
infección por el Virus del Epstein Barr. Además, se sabe que la infección e=
s un
factor desencadenante de autoinmunidad en aquellos con susceptibilidad gené=
tica
(17).
· &nb=
sp;
Proliferación epitelial aberrante: Se debe a una
producción alterada de factores antiproliferativos, factores de crecimiento=
y/o
aumento de la actividad apoptótica, lo cual genera pérdida de células
uroteliales contribuyendo al defecto del epitelio vesical y en consecuencia=
a
alteración en la permeabilidad (5).=
Teoría
microbiana/infección: La infección de la mucosa vesical produce
modificaciones estructurales y en la composición de los GAG, lo cual conduc=
e a
una alteración en la permeabilidad, inflamación y autoinmunidad. Se ha
considerado un posible origen bacteriano, viral o incluso fúngico (11). Un estud=
io
reveló que el Escherichia coli con defecto para la síntesis del antígeno O
produjo alodinia persistente incluso después de resuelta la infección, por =
lo
que, IC/BPS podría ser un estado inflamatorio estéril y persistente
desencadenado por una cistitis microbiana (18). También =
se
ha sugerido un posible papel de las nanobacterias en el desarrollo de esta
patología (11).
No obstante, no existe evidencia de algún microorganismo o de su
material genético en muestras de orina o biopsias (18).
Inflamac=
ión
·&nb=
sp;
Infiltración de mastocitos: Se da como respuesta a=
la
invasión de sustancias nocivas a nivel de la pared vesical, desempeñan un p=
apel
importante en la fisiopatología de este síndrome debido a que secretan fact=
ores
vasoactivos, neurotrofinas y citocinas que conducen a inflamación visceral y
neurogénica, responsables de las manifestaciones clínicas ya mencionadas (18). Peeker y colegas encontraron
mastocitos en pacientes con IC/BPS en áreas de urotelio debilitado, con
lesiones de Hunner, mayor vascularización y tejido de granulación inflamato=
rio
(1). Sin embargo, varios estudios que
compararon la densidad de mastocitos en tres grupos de pacientes: IC/BPS con
lesiones de Hunner, sin lesiones de Hunner y grupo control; encontraron que=
no
existen diferencias significativas entre estos, concluyendo que esta
infiltración no es una característica distintiva de la patología. No obstan=
te,
se debe realizar una valoración funcional y no solo cuantitativa de los
mastocitos con el fin de establecer con mayor firmeza su papel en este sínd=
rome
(5).
·
Inflamación neurogénica: Está relacionada con los mastocitos, los
cuales producen sustancias proinflamatorias como: Histamina, serotonina,
triptasa, factor de necrosis tumoral α (TNFα) y factor de crecimi=
ento
nervioso (NGF); las cuales estimulan a nervios periféricos de la mucosa ves=
ical
que a su vez liberan neuropéptidos como la sustancia P y el péptido relacio=
nado
con el gen de la calcitonina que exacerban aún más la desgranulación de los
mastocitos, convirtiéndose en un círculo vicioso (5). La estimulación crónica=
de
estos nervios produce plasticidad neural alterada o sensibilización central=
ya
sea a nivel del ganglio de la raíz dorsal en la médula espinal o en la cort=
eza
cerebral, haciendo que los síntomas persistan y que se afecte la capacidad =
del
cerebro para procesar información en otras áreas involucradas en el
aprendizaje, la memoria, y respuestas perceptivas a la contracción y llenad=
o de
vísceras (19).
·&nb=
sp;
Inflamación inmunológica: Los antígenos exógenos
derivados de microorganismos o sustancias químicas en la orina y autoantíge=
nos,
generan respuestas inmunitarias específicas y autoinmunes respectivamente; =
se
ha encontrado depósitos de inmunoglobulina y complemento, aumento de la
expresión del receptor de quimiocinas CXCR3 y sus ligandos a nivel vesical,=
lo
cual finalmente conduce a un proceso inflamatorio con sintomatología (5).=
·&nb=
sp;
Aumento de las vías de reflujo nociceptivo: Como resultado de la inflamación crónic=
a se
produce un aumento en la expresión génica de canales de potencial de recept=
or
transitorio y ciertas quimiocinas que conducen a una mayor activación de las
vías de reflujo nociceptivo (5).
Angiogén=
esis
·
Aumento de la angiogénesis en el urotelio: Se debe=
al
aumento en la expresión del VEGF, el cual a su vez se eleva en procesos
inflamatorios crónicos. Este factor de crecimiento proinflamatorio induce
neovascularización y es responsable de la glomerulación, es decir, del sang=
rado
de la mucosa posterior a la sobredistensión de la vejiga. No obstante, un
análisis cuantitativo de la microvasculatura no encontró diferencia en la
densidad de microvasos y expresión de VEGF en IC/BPS con lesiones de Hunner=
y
sin lesiones de Hunner, por lo que actualmente su papel no está claro, pero
tampoco se puede descartar por completo (5).
·
Aumento del factor activador de plaquetas (PAF): E=
s un
mediador inflamatorio, el cual se encuentra al alza debido a la histamina
liberada por la desgranulación de los mastocitos y hace que la adherencia
tisular de los leucocitos polimorfonucleares sea mayor, contribuyendo de es=
ta
manera al proceso inflamatorio crónico (1).
·&nb=
sp;
Tabaquismo: Su papel en la fisiopatología de este
síndrome se explica por las propiedades angiogénicas que tiene la nicotina:
Eleva el VEGF, factor derivado del endotelio pigmentario, óxido nítrico y P=
AF (1).
IC/BPS s=
in
lesiones de Hunner o BPS
BPS como
trastorno somatomorfo
Los
pacientes que padecen IC/BPS sin lesiones de Hunner generalmente conservan =
su
capacidad vesical y sus síntomas se extienden sistémicamente, es decir, más
allá de la vejiga (5). Por lo que se ha considerado la
posibilidad de que esta enfermedad sea una manifestación local de un síndro=
me
sistémico (18). Un estudio reveló que los
síndromes somáticos están vinculados a vías biológicas que aumentan el ries=
go
de padecer este subtipo de la enfermedad, por lo que, estos pacientes poseen
todas las características y cumplen con todos los criterios de un síndrome
somático funcional (FSS). Esta evidencia sugiere que el BPS podría comparti=
r el
mismo proceso neurofisiológico de FSS reconocidos como: Síndrome de fatiga
crónica, SII y fibromialgia, los cuales producen sensibilización central, no
obstante, su fisiopatología aún no está clara y se han sugerido hipótesis q=
ue
involucran procesos neuroinmunes o endocrinos aberrantes desencadenados por
factores estresantes (5). Se ha identificado que el estr=
és
crónico produce efectos a nivel del sistema nervioso simpático, lo que a su=
vez
genera alteraciones en las funciones mitocondriales de las células urotelia=
les.
Las mitocondrias desempeñan un papel fundamental en una variedad de procesos
celulares y su disfunción genera trastornos neurológicos que explican su
participación en la patogenia de estados de dolor crónico (19).
&nb=
sp;
Alteraci=
ones
uroteliales
·&nb=
sp;
Anomalía de la capa de GAG: Como se ha mencionado
anteriormente, su alteración produce aumento de la permeabilidad y paso de
sustancias nocivas hacia la pared vesical, desencadenando secundariamente un
proceso inflamatorio y afectación neurológica (16).
·&nb=
sp;
Alteración en la adhesión celular: Como resultado =
de
la infección recurrente del tracto urinario se produce disminución de prote=
ínas
de unión estrecha como E-cadherina y zona occludens-1, lo que aumenta la
permeabilidad del urotelio y altera su función de barrera protectora (16).
· &nb=
sp;
Alteración de células ¨paraguas¨: Varios estudios =
han
evidenciado denudación, defectos de la integridad y pleomorfismo severo de =
las
células ¨paraguas¨ en pacientes con este subtipo de la enfermedad, en donde=
el
grado de defecto de estas células se correlacionó con la gravedad de la
sintomatología (16).
Alteraci=
ón
de vías sensoriales nociceptivas (Inflamación neurogénica)
La
inflamación neurogénica conduce a hipersensibilidad aferente de la vejiga y=
a
cambios edematosos/ fibróticos del estroma debido a la interacción entre el
componente nervioso y los mastocitos, como se ha mencionado anteriormente <=
/span>(5).
Manifest=
aciones
Clínicas
La clíni=
ca
de IC/BPS es variable, generalmente se presenta al inicio de manera leve e =
intermitente
con empeoramiento de los síntomas a medida que progresa la enfermedad (1). El dolor=
es
el síntoma principal, el cual es de carácter punzante, localizado en la reg=
ión
suprapúbica; se puede irradiar hacia la región inguinal, perineal, vaginal,
rectal y/o lumbosacra; aumenta durante el llenado vesical y se alivia con el
vaciamiento de la vejiga (13). Existen ciertos factores que
agravan la sintomatología como: Estrés, dieta, uso de ropa ajustada y
relaciones sexuales. En una encuesta transversal realizada a 5.506 paciente=
s se
evidenció que los más jóvenes tienen menos síntomas y predominan la urgenci=
a urinaria,
polaquiuria, disuria y enrojecimiento; por el contrario, los de mayor edad
presentan más clínica, en donde la nicturia e incontinencia son las
manifestaciones clínicas principales (1). Además, el IC/BPS tiene=
un
impacto significativo en la calidad de vida debido a que se ha asociado con
altas tasas de depresión y trastornos de ansiedad (20).
&nb=
sp;
IC/BPS c=
on
lesiones de Hunner o IC
Se prese=
nta
a una edad más avanzada en el momento del diagnóstico, dolor vesical/uretral
más graves, capacidad vesical disminuida, menos patologías no vesicales
comórbidas y resultados favorables al tratamiento endoscópico (15).
IC/BPS s=
in
lesiones de Hunner o BPS
Presenta
síntomas no relacionados con la vejiga, otras patologías de dolor sistémico,
problemas de salud psicosociales y desregulación afectiva. (16) Estudios recientes han
revelado que las manifestaciones clínicas de este subtipo generalmente se s=
uperponen
con las de otros trastornos somatomorfos como: SII, fibromialgia, síndrome =
de
fatiga crónica y migraña; por lo que además pueden presentar manifestaciones
clínicas intestinales como estreñimiento y esfuerzo; y de disfunción sexual
como dispareunia y vulvodinia. (9)
Diagnóst=
ico
Resulta
esencial debido a que no puede haber un tratamiento exitoso si no se da un
diagnóstico preciso de la enfermedad (4). Se considera más un diagnóstic=
o de
exclusión que requiere una valoración exhaustiva para diferenciar otras
patologías que cursan con un cuadro clínico similar y la realización de la
cistoscopia para identificar el fenotipo (7). Un
diagnóstico preciso se basa en:
·&nb=
sp;
Historia clínica: Se deben obtener antecedentes co=
mo:
Uso de medicamentos (Ej.: Ketamina), enfermedades autoinmunes, infecciones
urinarias, tratamiento con radiación pélvica, cirugías, etc.; a fin de
descartar otras patologías que cursan con una clínica similar. Posteriormen=
te
se hace una evaluación completa de la sintomatología como, por ejemplo, ace=
rca
del dolor: Aparición, localización, irradiación, carácter, intensidad,
atenuantes/ agravantes (estrés, dieta, llenado vesical), frecuencia, duraci=
ón y
síntomas asociados. Con respecto al examen físico, éste debe abarcar el
abdomen, pelvis, genitales y próstata en el caso de los hombres y se recomi=
enda
una valoración músculoesquelética y neurológica del piso pélvico con el fin=
de
detectar sensibilidad y puntos gatillo (7).
·
Exámenes de laboratorio: Se recomienda realizar ti=
ra
reactiva de orina y urocultivo para descartar infección del tracto urinario
(ITU); y citología de orina en pacientes con alta sospecha de malignidad
urotelial (7).
·
Biomarcadores: Incluyen citocinas o quimiocinas
proinflamatorias urinarias o séricas como: Óxido nítrico, ciclooxigenasa, N=
GF,
etc.; pero actualmente no han sido aceptadas de manera universal (15).=
·&nb=
sp;
Cistoscopia: Es considerada el estándar de oro para
identificar el fenotipo del síndrome. No obstante, se requiere establecer
universalmente la apariencia de las lesiones de Hunner. Se recomienda la
cistoscopia con hidrodistención (HD) bajo anestesia general o regional con
cistoscopio rígido, presión de 80 cm de H2O y compresión uretral para evitar
fugas alrededor del cistoscopio. El llenado de la vejiga se realiza bajo vi=
sión
directa con el objetivo de registrar los eventos que ocurren a medida que
aumenta la distensión. Resulta importante un llenado vesical progresivo con
volumen mínimo para no pasar por alto la observación de estas lesiones, deb=
ido
a que cuando se alcanza la distensión completa de la vejiga, estas se
convierten en grietas o fisuras (21). Con respecto a las
glomerulaciones, que son puntos sangrantes en la mucosa vesical posterior a=
la
HD, anteriormente se consideraban como criterio diagnóstico de este síndrom=
e,
sin embargo, en la actualidad son poco útiles debido a que se producen en o=
tras
patologías e incluso en vejigas normales (15).
·
Biopsia de vejiga: No es imprescindible para reali=
zar
el diagnóstico, no obstante, proporciona hallazgos histopatológicos importa=
ntes
que contribuyen a identificar el fenotipo del síndrome y establecer el
diagnóstico definitivo de IC (16). Se toma después de la H=
D y
de áreas donde se localizan las lesiones de Hunner, incluye 3 biopsias toma=
ndo
en cuenta capas superficiales y profundas de la pared vesical, también del
detrusor (15).=
·&nb=
sp;
Imágenes pélvicas: Se realizan para descartar otras
patologías cuando existe sospecha clínica (7).
Tratamie=
nto
El manejo
varía de acuerdo al subtipo de IC/PBS debido a los mecanismos fisiopatológi=
cos
involucrados en cada uno de ellos, no obstante, debido a que no se han
dilucidado por completo las opciones terapéuticas son limitadas y, enfocada=
s al
control de síntomas y mejora en la calidad de vida (22). Se recomienda un
tratamiento personalizado con enfoque multimodal y progresivo, es decir, de=
sde
la terapia más sencilla a la más compleja e invasiva (7). La AUA recomienda tener en cue=
nta
las preferencias del paciente al momento de elegir el tratamiento, debido a=
que
se ha asociado con mejores resultados y mayor satisfacción por parte de est=
e (20).
El manejo
conservador representa la piedra angular y la base para tratamientos
posteriores, está indicado en ambos subtipos del síndrome (16). Consiste en:
·&nb=
sp;
Educación del paciente: Se debe informarle acerca =
de
la patología, posibles mecanismos fisiopatológicos (que aún no han sido
esclarecidos totalmente) y opciones de tratamiento disponibles para el cont=
rol
de los síntomas, especificándole que no curan la enfermedad (22).
·&nb=
sp;
Reducción del estrés: Se recomienda el empleo de
técnicas de manejo del estrés con el fin de mejorar la confrontación a la
enfermedad y las exacerbaciones inducidas por esta causa (9).=
·&nb=
sp;
Modificaciones del comportamiento: Hace referencia=
a
la micción cronometrada y entrenamiento de la vejiga con el fin de prolongar
los intervalos miccionales (3).
·
Alteración de la dieta: En más del 80% de pacientes
con IC/PBS se ha informado acerca de ciertos alimentos y bebidas
desencadenantes y/o agravantes de la sintomatología como: Café, té, alcohol,
cítricos, tomate, soja, tofu, pimienta, alimentos ricos en potasio, chocola=
te,
picantes, bebidas carbonatadas y edulcorantes, debido a que aumentan la aci=
dez
de la orina; por lo que se sugiere disminuirlos o eliminarlos de la dieta (17). Al contr=
ario,
se recomienda consumir alimentos como: Frijoles, cereales integrales, nuece=
s,
proteínas animales, vegetales y legumbres, e incluso lácteos para casos más
avanzados de la patología, con el propósito de alcalinizar la orina. Actual=
mente
la AUA y la Asociación Europea de Urología (EAU) han incorporado estas
recomendaciones como parte de la terapia de primera línea para IC/BPS, sin
embargo, se desconoce el mecanismo exacto por el cual los alimentos ácidos y
alcalinos producen exacerbación o atenuación de los síntomas respectivament=
e (2).
·&nb=
sp;
Fisioterapia: Está recomendada en aquellos pacient=
es
con disfunción del piso pélvico, punto gatillo o sensibilidad miofascial
detectada en el examen físico, incluye masaje de tejidos blandos y a nivel =
de
los músculos del suelo pélvico, los cuales inicialmente deben ser realizados
por el especialista y posteriormente por el paciente después de un periodo =
de
entrenamiento (3). Dentro de esa categoría
también se incluyen ejercicios de relajación del suelo pélvico como: Colocar
las rodillas contra el pecho, reclinarse con las piernas separadas o poners=
e en
cuclillas (22).=
·&nb=
sp;
Terapia cognitiva conductual: Consiste en el
desarrollo de habilidades de afrontamiento para disminuir el impacto de la
patología sobre la salud mental, reduciendo así la depresión y discapacidad=
(10).
·&nb=
sp;
Acupuntura: Es una técnica de la medicina tradicio=
nal
china que se ha utilizado por más de 2.500 años, consiste en insertar aguja=
s en
puntos específicos de la piel y su efecto depende de los flujos de energía
vital en canales llamados meridianos en el cuerpo. Científicamente se ha
evidenciado que la acupuntura incrementa los niveles de serotonina,
betaendorfina y encefalina, los cuales son opioides endógenos que proporcio=
nan
analgesia, sedación, recuperación de funciones motoras e inmunomodulación,
mejorando el dolor. Por otra parte, su efecto en el control de la micción se
explica por la inhibición del nervio aferente sensorial de la vejiga,
activación del sistema nervioso parasimpático y regulación del equilibrio d=
el
sistema nervioso autónomo. Además, es un tratamiento no invasivo, muy renta=
ble
y que carece de efectos adversos conocidos. El número ideal de sesiones y su
duración no están definidos, varios ensayos han utilizado 6,10 y 12 sesione=
s (10).
· &nb=
sp;
Estimulación nerviosa transcutánea: Modula los
impulsos dolorosos a través de la estimulación de nervios sensoriales perif=
éricos,
se realiza de manera ambulatoria. No obstante, requiere uso continuo durante
meses para lograr mejora en la sintomatología (22).
IC/BPS c=
on
lesiones de Hunner o IC
El manej=
o en
este fenotipo va dirigido a restaurar el defecto epitelial y resolver la
inflamación crónica (16).
Terapia =
oral
Represen=
ta
el tratamiento de segunda línea (22).
·&nb=
sp;
Polisulfato de pentosano de sodio (PPS): Es un
polisacárido sulfatado semisintético, con estructura química similar a la
heparina y a los GAG, por lo que su mecanismo de acción se basa en disminui=
r la
permeabilidad urotelial al reforzar la capa de GAG, mejorando la frecuencia
urinaria y el dolor (17).=
Es el ú=
nico
tratamiento oral aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos
(FDA) de Estados Unidos. Existen dosis de 300, 600 y 900 mg, sin embargo, no
existe relación entre la dosis utilizada y la mejoría clínica (10). Varios ensayos clínicos=
aleatorizados
(ECA) evidencian que la eficacia de este fármaco depende de la duración del
tratamiento y no de la dosis (23). Su desventaja es que es
costoso, lo que limita su uso rutinario (10). Dentro de sus efectos
adversos se citan: Diarrea, vómito, sangrado rectal y alopecia (22). Un estudio realizado por Van
Ophoven y colegas confirmó los resultados de un metaanálisis y una revisión
exhaustiva anteriores acerca de la eficacia del PPS en comparación con el
placebo para el tratamiento de IC, pues evidenció una mejoría estadística y
clínicamente significativa en el dolor, frecuencia y urgencia urinaria (=
805;
50% desde el inicio de la terapia) (24).
·
Amitriptilina: Es un antidepresivo tricíclico que
produce analgesia al modular la vía descendente del dolor a través de la
norepinefrina y en menor medida por la inhibición de la recaptación de
serotonina, también tiene efectos anticolinérgicos y antihistamínicos, lo c=
ual
mejora la urgencia urinaria y síntomas inflamatorios (10). Su eficacia terapéutica está
relacionada con la dosis, el uso de 25 mg a 100 mg se asocia con mejoría
clínica en un 65 %, sin embargo, la mayoría de los pacientes no toleran est=
as
dosis debido a los efectos secundarios que se presentan en hasta el 79% de =
los
casos (22). Un ECA multicéntrico evidenció=
que
la dosis óptima es 50 mg, pues sus pacientes reflejaron mejoría en la
sintomatología y pocos efectos adversos (23). Dentro de
estos se citan: Fatiga, estreñimiento, xerostomía, mareos y somnolencia (9).
·
Suplementos de GAG: Contribuyen a la reparación de=
la
capa de GAG, entre éstos se citan el ácido hialurónico, sulfato de condroit=
ina,
aloe vera y bioflavonoides (10). Hay que
recordar que los GAG se encuentran recubriendo el urotelio y son importantes
para muchos procesos biológicos como: Defensa contra agentes patógenos,
coagulación, inflamación, cicatrización de heridas, proliferación y adhesión
celular, morfogénesis, integridad y flexibilidad de los tejidos, y lubricac=
ión (25).
·
Inhibidores de receptores de la histamina: Entre l=
os
más estudiados están la cimetidina e hidroxizina, los cuales son antagonist=
as
H2 y H1 respectivamente, por lo que, reducen la activación de los mastocitos
(implicados en la fisiopatología del síndrome)(22). La hidroxizina además p=
osee
propiedades anticolinérgicas (efecto sedante) por lo que, también trata el
insomnio relacionado con esta enfermedad (23).
·
Antiinflamatorios no esteroideos (AINES): En un
estudio en el cual se administró la combinación de 75 mg de Doxepina más 40=
mg
de Piroxicam al día, los pacientes mostraron mejoría significativa de los
síntomas, no obstante, se dio regresión de los mismos al interrumpir el
tratamiento (17).
·&nb=
sp;
Montelukast: Es un antagonista del receptor 1 de l=
os
leucotrienos, los cuales son producidos por los mastocitos y promueven el p=
roceso
inflamatorio en la IC. Varios estudios han evidenciado mayor cantidad de
receptores de leucotrienos E4 en pacientes que padecen este síndrome, por lo
que, al bloquearlos mejora la sintomatología (23).=
Terapia
intravesical
Consiste=
en
la instilación directa de la sustancia terapéutica en la vejiga, generalmen=
te
se administra combinada con HD. Es el tratamiento de tercera línea <=
/span>(22). Posee =
las
siguientes ventajas: (i) Mayor concentración del fármaco a nivel vesical, (=
ii)
Menos efectos secundarios sistémicos, (iii) Disminuye las interacciones ent=
re
diferentes fármacos orales, lo cual puede alterar la eficacia y (iv) Repara=
de
manera directa el defecto urotelial (26).
·
Dimetilsulfóxido (DMSO): Es el único tratamiento
intravesical aprobado por la FDA, es un solvente químico que produce:
Analgesia, relajación del músculo detrusor, disminución de la inflamación y
bloqueo nervioso. Se instil=
a cada
semana 50 ml de DMSO al 50% por 6 semanas, la AUA recomienda limitar las
sesiones a 15-20 minutos debido a que este fármaco se absorbe rápidamente, =
lo
cual puede ocasionar dolor intenso (26). Sus efec=
tos
adversos son: Dolor después de la instilación, olor a ajo y lesiones vesica=
les (1).
·
Glicosaminoglicanos: Ácido hialurónico, heparina,
sulfato de condroitina y/o PPS, su mecanismo de acción consiste en restaura=
r la
capa de GAG alterada. 7 Generalmente se usan combinados entre sí o c=
on
anestésicos locales, corticoesteroides u otros agentes (10). El ácido hialurónico (H=
A) además
de reparar la capa de GAG inhibe la desgranulación de mastocitos y, las
funciones quimiotácticas y fagocíticas de los leucocitos (14). Un
metaanálisis realizado por Barúa y colegas que analizó la eficacia clínica e
impacto fármacoeconómico del HA, sulfato de condroitina y PPS en el tratami=
ento
de la IC evidenció superioridad del primero con respecto a los otros agentes
instilados (27). Otro estudio realizado =
por
Wen-Ling y colegas en pacientes con IC refractaria, a los cuales se les iny=
ectó
HA con valoración al primer y sexto mes, se evidenció que un porcentaje de
pacientes no respondedores inicialmente se convirtieron en respondedores al
sexto mes, esto demostró que se necesita de un tiempo para que la dosis alc=
ance
su nivel terapéutico y de esta manera él HA produzca regeneración de las
lesiones del epitelio vesical; además de que la función normal también tard=
a en
restablecerse (25). Por otra parte, la hepa=
rina
también tiene efectos antiinflamatorios e inhibe la proliferación de
fibroblastos, células musculares lisas y la angiogénesis (26). Tres estudios observacionales
comprobaron que dosis de 10.000 a 25.000 unidades de heparina 2 o 3 veces p=
or
semana resultaron eficaces en la disminución del dolor y urgencia urinaria =
(23). Porru et al. evidenciaron que =
la
combinación de HA y sulfato de condroitina proporciona mejores efectos
terapéuticos y más duraderos en comparación con la administración de cada u=
no
de ellos por separado. El PPS es un análogo de la heparina, por lo q=
ue
actúa reforzando la capa de GAG y reduciendo la lesión urotelial ADDIN CSL_CITAT=
ION
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citation.json"}(26). Diferentes ensayos controlados=
con
placebo evidenciaron una mejoría adicional en la sintomatología al administ=
rar
PPS tanto de manera oral como intravesical (22).=
·&nb=
sp;
Lidocaína: Es un anestésico local que posee
propiedades antiinflamatorias (1). Se insti=
la
de forma alcalinizada para lograr una mayor penetración en el epitelio vesi=
cal,
ya sea como monoterapia o combinada con otros fármacos. Su principal desven=
taja
es el efecto a corto plazo, por lo cual se está investigando nuevas estrate=
gias
terapéuticas con un dispositivo de liberación continua, el cual de acuerdo =
a un
estudio piloto prospectivo resultó eficaz y bien tolerado (22).
·&nb=
sp;
Liposomas: ¨Son vesículas esféricas compuestas de
bicapas concéntricas de fosfolípidos que encierran un interior acuoso¨. Se =
han
utilizado como vehículos para introducir genes y fármacos. (26) Además, su componente
principal, la esfingomielina, es un fosfolípido de membrana celular que por=
sí
sola repara y promueve la cicatrización del urotelio, disminuyendo así la
permeabilidad (22).
·&nb=
sp;
Oxibutinina: Es un anticolinérgico utilizado en el
tratamiento de la vejiga hiperactiva, varios estudios demuestran una mejorí=
a de
los síntomas en algunos pacientes con IC (1).=
·&nb=
sp;
Corticoesteroides: Son usados debido a su efecto
antiinflamatorio, la administración de Triamcinolona tanto por vía intraves=
ical
como por inyección submucosa ha reportado mejoría de la sintomatología en un
70% (17).
· =
Cromoglicato disódico: Usado principalmente en
reacciones alérgicas, su mecanismo de acción se basa en inhibir a los
mastocitos (1).
&nb=
sp;
Técnicas
endoscópicas
Son el
tratamiento de cuarta línea (22).
·
Hidrodistensión: Produce degeneración de nervios
aferentes, efecto antiinflamatorio y disminución de múltiples factores de
crecimiento; mejorando así la sintomatología. Dentro de sus efectos adverso=
s se
citan la ruptura vesical y la necrosis (17). La evidencia acerca de =
su
función terapéutica es limitada, por lo que algunas guías no la recomiendan=
(7). Un estudio clasificó el
IC/BPS de acuerdo con los hallazgos encontrados en la HD cistoscópica y eva=
luó
su respuesta a este tratamiento. Se reconocieron 3 subtipos: ¨ (i) Pacientes
con glomerulación grado 0 o 1 y capacidad vesical máxima (CMM) ≥ 760 =
ml;
(ii) Pacientes con glomerulación grado 0 o 1 y CMM < 760 ml, o con
glomerulación grado 2 o 3 independientemente de la CMM; (iii) Pacientes con
lesiones de Hunner¨; evidenciándose que los pacientes con CMM mayor y
glomerulación en menor grado se asociaron con mayor número de comorbilidades
médicas, pero mejores resultados a este tratamiento (6).=
·
Ablación/ fulguración transuretral: Produce alivio=
del
dolor mediante la electrocauterización o ablación con láser de las lesiones=
de
Hunner que se realiza desde los bordes de la lesión hacia el centro, con el=
fin
de evitar la resección de un área eritematosa reactiva en caso de hacerlo en
dirección opuesta (9). Su efecto persiste por
algunos meses hasta dos años, por lo que se requiere de sesiones repetidas.
Resulta más efectivo cuando se combina con la HD. Sin embargo, su utilizaci=
ón
se ve limitada debido a que ocasiona disminución de la capacidad vesical po=
r procedimientos
repetitivos (17).
Ciclospo=
rina
A
En estud=
ios
histopatológicos de mucosa vesical de mujeres afectadas por IC/BPS se encon=
tró
infiltración de linfocitos T CD4 y leucocitos eosinófilos, estos hallazgos
sugieren una patogenia autoinmune de la enfermedad (22). Sobre es=
ta
hipótesis, la ciclosporina A oral es un fármaco neuromodulador que se une a=
la
calcineurina e inhibe al factor nuclear potenciador de cadenas ligeras kapp=
a de
células B activadas (NF-kB), bloqueando así la producción de
citocinas por parte de las células T (28). Varios estudios han
demostrado mejora en la calidad de vida, disminución del dolor y aumento de=
la
capacidad vesical con el empleo de este medicamento. (1) La AUA recomienda una do=
sis
de 2 mg/kg dos veces al día por 3 meses como tratamiento de quinta línea=
(9). Sin
embargo, hay que tener en cuenta sus efectos secundarios: Hipertensión
arterial, deterioro de la función renal e inmunosupresión; por lo que solo =
está
recomendado en casos graves y/o refractarios a otros tratamientos (10).=
Durante=
la
terapia se recomienda la monitorización de los niveles séricos del fármaco a
las dos horas de la dosis matutina, tasa de filtración glomerular y presión
arterial, con el fin de detectar anormalidades y ajustar la dosis de manera
oportuna, disminuyendo así la toxicidad (28).
Cirugía =
Muy pocos
pacientes llegan hasta este punto, se estima que el 10% (8). Está indicada cuando los
síntomas no mejoran pese a los tratamientos antes descritos y cuando la
capacidad vesical es pequeña (1). Dentro de las principal=
es
opciones quirúrgicas se citan: Cistectomía total (con conducto ileal o
formación de vejiga ortotópica), cistectomía subtotal, cistoplastia de
sustitución y derivación urinaria sin cistectomía (8). La cistectomía supratrigonal c=
on
sustitución vesical utilizando un segmento de intestino es la técnica de
preservación de la continencia más utilizada (17). Por otro lado, la
derivación urinaria sola sin cistectomía es también eficaz, se basa en la
creencia de que al no almacenarse la orina en la vejiga mejora la
sintomatología. Finalmente, la decisión acerca del procedimiento quirúrgico=
a
realizar debe individualizarse en cada paciente y tener en cuenta ciertos
aspectos como la continencia, autocateterismo, función sexual, fertilidad,
imagen corporal, riesgo de no resolución de los síntomas y desarrollo de
complicaciones (8). Es necesario un
seguimiento postoperatorio a largo plazo con el objetivo de controlar la
recurrencia de los síntomas y morbilidades como: Hidronefrosis o adenocarci=
noma
del segmento intestinal (17).
IC/BPS s=
in
lesiones de Hunner o BPS
Su
tratamiento consiste en la regulación del sistema nervioso que se encuentra
alterado y en el manejo del mal funcionamiento urotelial y problemas
psicosociales (16).
Terapias
orales e intravesicales
Son el
tratamiento de segunda línea, después del tratamiento conservador. Se
recomiendan:
·&nb=
sp;
Agentes orales: Amitriptilina, cimetidina, hidroxi=
zina
y PPS.
· &nb=
sp;
Intravesicales: DMSO, heparina, lidocaína o una
combinación (9).
Inyeccio=
nes
en puntos gatillo y bloqueo del nervio pudendo
En pacie=
ntes
en los cuales la fisioterapia de los músculos del piso pélvico no ha dado
resultados, están indicadas las inyecciones combinadas de anestésico local =
de
acción prolongada con un esteroide en puntos gatillo musculares por vía
transvaginal por 3 ocasiones con un intervalo de 6 a 8 semanas entre cada a=
plicación.
Se recomienda la combinación de Bupivacaína, Lidocaína y Triamcinolona, la =
cual
ha demostrado buenos resultados con mejora en el dolor, dispareunia,
polaquiuria y en la calidad de vida. El bloqueo del nervio pudendo se puede
realizar de manera aislada o en conjunto con estas inyecciones, ya sea por =
vía
transvaginal o trasgluteal, utilizando anestesia local con o sin esteroides.
Este bloqueo mejora la tolerancia a las inyecciones en puntos gatillo y ali=
via
el dolor debido a que muchas veces éste es producido por neuralgia del nerv=
io
secundaria a irritación del mismo por espasmo muscular del piso pélvico (9).
Neuromod=
ulación
distal: Toxina botulínica A (Bótox)
Se trata=
de
una neurotoxina que produce lesión de los nervios del músculo detrusor e in=
hibe
la liberación de acetilcolina, norepinefrina, ATP y sustancia P a nivel del
urotelio y fibras nerviosas, causando una desensibilización aferente perifé=
rica
e inhibición en la expresión del receptor purinérgico, proporcionando mejor=
ía
en la sintomatología. La AUA recomienda la dosis de 100 unidades (U) (9). No obsta=
nte,
está indicada únicamente en casos refractarios a otros tratamientos, pues su
uso puede causar retención urinaria y requerir autocateterismo crónico, ade=
más
de disuria e infecciones del tracto urinario (10). De acuerdo a varios
estudios aleatorios el efecto dura aproximadamente 9 a 10 meses y se requie=
ren
instilaciones repetidas (17). En un estudio aleatoriz=
ado
doble ciego se comparó la eficacia y seguridad de la inyección de 100 U de =
esta
toxina vs placebo (solución salina=
) en
pacientes con IC/BPS con y sin lesiones de Hunner, administrando 10 inyecci=
ones
de 1 ml a nivel del trígono (área vesical que contiene la mayor cantidad de
aferentes nociceptivos) y en el caso de pacientes con lesiones de Hunner en sitios lejanos a estas; evidenciándo=
se
mejoría en el dolor vesical en la semana 12 y en la calidad de vida en las =
semanas
4,8 y 12 en ambos casos (29).
Neuromod=
ulación
proximal
Fue
introducida en 1980 y aprobada por la FDA para el tratamiento de vejiga
hiperactiva y retención urinaria no obstructiva. Actualmente se utiliza en
casos de IC/BPS refractarios, consiste en la estimulación de las raíces
aferentes sacras transforaminales mediante un cable y un electrodo implanta=
bles
(30). Se pueden utilizar tamb=
ién
otros nervios como el tibial posterior y/o nervio pudendo (17). Esta estimulación inhib=
e la
transmisión de señales sensoriales anormales hacia la médula espinal y el
cerebro (30). Ha demostrado ser una
opción segura y eficaz, no obstante, el procedimiento quirúrgico y disposit=
ivo
que se utiliza son costosos, lo cual limita su aplicación (9). En un
metaanálisis de 17 estudios se demostró que mejora de manera significativa =
el
dolor pélvico y otros síntomas como: Frecuencia urinaria diurna, nicturia,
urgencia y volumen vaciado medio. Dentro de las complicaciones que pueden
presentarse se citan: Dolor en el lugar del generador de impulsos implantab=
le,
infección y, disfunción y/o migración del cable (30).
Estimula=
ción
magnética transcraneal repetitiva (rTMS)
Es una
técnica no invasiva e indolora que produce modulación de la plasticidad
cerebral mediante la aplicación transitoria de una corriente eléctrica sobr=
e un
área de la corteza cerebral. Esto produce reorganización funcional de las
conexiones neuronales y secundariamente modificación de la excitabilidad en
áreas subcorticales involucradas en el procesamiento del dolor (tálamo, cor=
teza
cingulada y región orbitofrontal) y facilita la inhibición de la vía
descendente del dolor a nivel de la sustancia gris periacueductal. Debido a=
que
la corteza prefrontal, sistema límbico y sustancia gris periacueductal tamb=
ién
están implicados en el control de la vejiga urinaria, esta técnica también
puede mejorar los síntomas urinarios como: Frecuencia urinaria, polaquiuria,
nicturia, etc. Un estudio que analizó la aplicación de rTMS de alta frecuen=
cia
durante 5 días consecutivos en sesiones de 20 minutos por dos semanas, sobr=
e un
área de la corteza motora primaria correspondiente a la región pélvica,
comprobó la eficacia de esta técnica en la modulación de la percepción
subjetiva del dolor y mejora del vaciamiento vesical durante el tratamiento=
y
hasta 3 semanas después del mismo (13).
Terapias
complementarias
En esta
categoría se incluye la intervención psicológica debido a las comorbilidades
que presenta este fenotipo de la enfermedad. Por lo que, la terapia cogniti=
vo
conductual, terapia interpersonal y terapia emocionalmente expresiva result=
an
eficaces debido a que ayudan a los pacientes a desarrollar capacidades de
afrontamiento que permiten manejar el estrés y la preocupación, los cuales =
se
ha evidenciado que son factores desencadenantes y/o agravantes de la
sintomatología de este síndrome (9).
Tratamie=
ntos
en investigación
Farmacot=
erapias
orales
·
Rosiptor (AQX-1125): Es un activador de la proteína
SHIP 1, la cual modula la señalización de la fosfoinositida que participa e=
n la
regulación inmunitaria e inflamatoria. Un ensayo multicéntrico aleatorizado=
y
doble ciego evidenció mejora en la sintomatología a las 6 semanas de su uso,
con pocos efectos adversos como: Dispepsia, enfermedad por reflujo
gastroesofágico y sinusitis. Actualmente se encuentra en estudio fase III, =
con
expectativas muy prometedoras (23).
·&nb=
sp;
Gefapixant (AF-219): Es un antagonista de los
purinoceptores P2X3, los cuales son una familia de canales iónicos que se
encuentran en la membrana celular y cumplen un papel en la sensibilización =
de
neuronas aferentes de la vejiga en respuesta al ATP, por lo que, al bloquea=
rlos
desensibiliza la sobreestimulación aferente vesical, mejorando así la
sintomatología. Sin embargo, se necesita mayor investigación para la
estandarización de su uso (23).=
Farmacot=
erapias
intravesicales
·
Toxina botulínica A mediada por LP: Debido a que e=
sta
neurotoxina posee una masa molecular elevada no puede atravesar la barrera
urotelial hasta el plexo nervioso, por lo que es necesaria su inyección
directamente en la submucosa, pero esto se ha asociado con efectos secundar=
ios
como: ITU, retención urinaria, dolor y hematuria. Por lo cual, se ha propuesto su
administración a través de liposomas, varios estudios han evidenciado
efectividad de esta técnica además de un papel extra en la reparación del u=
rotelio,
no obstante, se requiere mayor investigación para la comprobación de su
eficacia (26).
·&nb=
sp;
Tracolimus liposomal: Posee efectos antiinflamator=
ios
relacionados a sus propiedades inmunosupresoras. Esta terapia se probó
recientemente con la administración de una sola dosis en ratas, evidenciánd=
ose
disminución en la inflamación y cambios en la micción. Sin embargo, resulta
necesario realizar ensayos clínicos previos para poderlo aplicar en humanos=
(26).
Farmacot=
erapias
intravenosas
·&nb=
sp;
Tanezumab: Es un anticuerpo monoclonal humanizado =
que
bloquea la unión del NGF a su receptor, reduciendo así la angiogénesis que =
está
involucrada en la fisiopatología de este síndrome. No obstante, los resulta=
dos
obtenidos de estudios realizados hasta el momento son heterogéneos, por lo =
que
se requiere de mayor investigación (23).=
·&nb=
sp;
Adalimumab: Es un anticuerpo monoclonal anti-TNF
α, el cual es un mediador proinflamatorio liberado por células
inmunitarias y mediador de la inflamación en procesos autoinmunes, por lo q=
ue
su bloqueo puede mejorar la sintomatología. Sin embargo, los resultados
obtenidos de un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo =
de
fase III acerca de su eficacia han sido contradictorios (23).
Discusión
El IC/BP=
S es
una patología crónica caracterizada por dolor, presión o incomodidad pélvica
que se percibe como originada en la vejiga, asociada a otros síntomas del
tracto urinario inferior como: Polaquiuria, urgencia y/o nicturia de más de=
6
semanas de duración, en ausencia de infección u otras causas identificables=
(3,7). No obstante, antes de
empezar a hablar de la patología es necesario comprender la anatomía de la
vejiga, la cual está formada por cuatro capas: Mucosa, submucosa, muscular y
serosa. La mucosa está constituida por urotelio, el cual a su vez se encuen=
tra
recubierto por una capa de GAG que actúan como una barrera para evitar el p=
aso
de sustancias nocivas hacia la pared vesical. La submucosa se conecta con la
pared de la vejiga a través de la lámina propia. Externamente a esta se
encuentra el músculo detrusor responsable de la relajación y contracción de=
la
vejiga. Finalmente se halla la serosa o adventicia. Con respecto a la
neuroanatomía, resulta importante mencionar que a nivel vesical se encuentr=
an
neuronas aferentes primarias las cuales llevan información desde la vejiga
hacia la corteza sensorial en donde la señal es procesada; y que pueden ser
estimuladas por ATP, histamina, potasio y otros mediadores químicos, mecáni=
cos
y/o térmicos (10).
En relac=
ión
a la epidemiología los datos son divergentes debido a la heterogeneidad en =
las
definiciones y criterios utilizados para el diagnóstico de este síndrome, s=
in
embargo, la mayoría de estudios concluyen que es más prevalente en el género
femenino (10 veces mayor), se presenta generalmente entre la tercera y quin=
ta
década de la vida y puede coexistir o confundirse con otras patologías como:
SII, vulvodinia, síndrome de la articulación temporomandibular, endometrios=
is,
fibromialgia, vejiga hiperactiva, cáncer de vejiga, etc. (11,12,1=
4).
El taller
acerca del fenotipado de IC/BPS que se realizó en la 4° reunión de la Consu=
lta
Internacional sobre Cistitis Intersticial en Japón en 2018, reconoció dos
subtipos de la patología: IC/BPS con lesiones de Hunner e IC/BPS sin lesion=
es
de Hunner, denominados IC y BPS respectivamente; en dependencia de la prese=
ncia
o no de lesiones de Hunner y de los hallazgos encontrados en la histopatolo=
gía.
Esta clasificación resulta importante debido a los mecanismos fisiopatológi=
cos
involucrados en cada uno de ellos, manifestaciones clínicas y tratamiento <=
/span>(15). Referente a la
fisiopatología, en la IC desempeñan un papel importante los defectos en el
urotelio (anomalía en la capa de GAG, deterioro de la adhesión celular,
deficiencia de la proteína Tamm-Horsfall, presencia de sustancias tóxicas e=
n la
orina, autoinmunidad contra el urotelio y proliferación epitelial aberrante=
),
infección, inflamación (infiltración de mastocitos, inflamación neurogénica,
inflamación inmunológica y aumento de las vías de reflujo nociceptivo) y la
angiogénesis (aumento de la misma, incremento del PAF y tabaquismo); mientr=
as
que el BPS ha sido considerado como una manifestación local de síndromes
somáticos funcionales y al igual que en el otro fenotipo las alteraciones uroteliales e inflamac=
ión
neurogénica también se hallan involucradas (5,16,18=
,19). En cuanto a las
manifestaciones clínicas, el dolor es el síntoma principal, el cual se loca=
liza
en la región suprapúbica, es de carácter punzante, puede irradiarse a
diferentes regiones (inguinal, perineal, vaginal, rectal y/o lumbosacra),
aumenta con el llenado de la vejiga y disminuye con el vaciamiento de la mi=
sma (13). La diferencia entre los fenoti=
pos
radica en que la IC se presenta a una edad más avanzada, la gravedad del do=
lor
es mayor, existe disminución de la capacidad vesical y menos patologías no
vesicales comórbidas; mientras que el BPS se caracteriza por síntomas no
relacionados con la vejiga, coexistencia de otras patologías que causan dol=
or
sistémico, problemas de salud psicosociales y desregulación afectiva (15,16)<=
/span>.
El
diagnóstico de esta patología es de exclusión, requiere de una amplia
valoración a través de una historia clínica completa (recabar información
acerca de los antecedentes para descartar otras patologías, características=
de
los síntomas y, examen físico con valoración músculoesquelética y neurológi=
ca
del piso pélvico), exámenes de laboratorio (tira reactiva y urocultivo para
descartar ITU; y citología en caso de sospechar malignidad), cistoscopia co=
mo
estándar de oro para la identificación del fenotipo, la biopsia no es neces=
aria
para establecer el diagnóstico pero puede contribuir a confirmarlo a través=
de
los hallazgos histopatológicos, finalmente se pueden realizar imágenes pélv=
icas
cuando se presuma de otra patología en base a la clínica (7,15). Por otro lado, el manejo
varía de acuerdo al fenotipo debido a los diferentes mecanismos
fisiopatológicos involucrados en cada uno de ellos, no obstante, debido a q=
ue
no han sido dilucidados por completo el enfoque terapéutico va dirigido al
control de los síntomas y mejora de la calidad de vida (22). El manejo conservador e=
s el
tratamiento de primera línea en ambos tipos y consiste en la educación del
paciente, modificaciones del comportamiento, alteración de la dieta,
fisioterapia, acupuntura, estimulación nerviosa transcutánea, etc. <=
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June","non-dropping-particle":"","parse-names=
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oon
Chul","non-dropping-particle":"","parse-names=
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ot;:0},"schema":"https://github.com/citation-style-language/=
schema/raw/master/csl-citation.json"}(12,17,2=
2). En la IC está indicada =
como
tratamiento de segunda línea la terapia oral a través de PPS, Amitriptilina,
suplementos de GAG, inhibidores de receptores de la histamina y/o AINES;
posteriormente se puede recurrir al manejo intravesical por medio de la ins=
tilación
directa de DMSO, GAG, lidocaína, liposomas, Oxibutinina, corticoesteroides =
y/o Cromoglicato
disódico; las terapias endoscópicas representan el tratamiento de cuarta lí=
nea
e incluyen la HD con ablación/ fulguración transuretr=
al;
por otra parte, la ciclosporina A oral está indicada en casos graves y/o refractarios
y por último la cirugía puede utilizarse en aquellos pacientes que no
mejoran pese a los tratamientos antes descritos y/o que tienen capacidad
vesical pequeña (1,10,17=
,22). En lo que respecta al B=
PS además de la terapia conservadora, tratamiento oral e in=
travesical,
se recomiendan inyecciones en puntos gatillo y bloqueo del nervio pudendo,
neuromodulación distal y proximal, rTMS y terapias complementarias que mane=
jen
el componente psicológico involucrado en este fenotipo (9,13,29=
).
Finalmen=
te,
es de vital importancia mencionar que en la actualidad se encuentran varias
terapias orales, intravesicales e intravenosas en investigación que buscan
convertirse en el tratamiento estándar a través de una mejor comprensión de=
la
fisiopatología de este síndrome (23,26)<=
/span>. Sin embargo, se requier=
en
más estudios acerca de los mecanismos fisiopatológicos que participan en es=
ta
patología, pero enfocándose en los diferentes fenotipos y no de manera gene=
ral,
pues como se ha evidenciado estos varían en cada uno de ellos, obteniendo a=
sí
información específica que permita establecer teorías definitivas y no únic=
amente
hipótesis.
Conclusiones<=
/b>
·
El IC/BPS es una patología de dol=
or
pélvico crónico, de etiología aún no comprendida por completo. Actualmente =
se
han identificado varios mecanismos fisiopatológicos en dependencia del
fenotipo, los cuales influyen en los hallazgos histopatológicos encontrados=
en
la muestra tomada por cistoscopia: En la IC juegan un papel importante=
los
defectos uroteliales, inflamación, infección bacteriana crónica y la
angiogénesis; por lo que, histológicamente se encuentra denudación
epitelial, infiltración de células inflamatorias, fibroma estromal, edema y
folículos linfoides; mientras que el BPS al ser considerado como una
manifestación local de un síndrome sistémico, en donde la inflamación
neurogénica y defectos del urotelio también se hallan involucrados, en la
histología se presenta con pocos cambios. De igual manera las manifestacion=
es
clínicas varían de acuerdo con las anomalías cistoscópicas: En el IC/B=
PS
con lesiones de Hunner o IC se caracteriza por dolor más grave, capacidad
vesical disminuida, menos patologías comórbidas y resultados favorables al
tratamiento endoscópico de las lesiones; mientras que el IC/BPS
sin lesiones de Hunner o BPS presenta síntomas no relacionados con la
vejiga, otras patologías de dolor sistémico, problemas de salud psicosocial=
es y
desregulación afectiva. Por último, el enfoque terapéutico también depende =
del
tipo de IC/BPS, considerando al tratamiento conservador como la b=
ase
e indicado en ambos casos; en la IC es pertinente el uso escalonado
de terapia oral, posteriormente intravesical, HD con ablación/ fulgura=
ción
transuretral de las lesiones (fundamental), ciclosporina A oral en cas=
o de
casos graves y/o refractarios y la cirugía como último recurso en aquellos
pacientes que no mejoran con los otros tratamientos o que tienen una capaci=
dad
vesical pequeña; en el BPS, además de la terapia conservadora, tratami=
ento
oral e intravesical, se recomiendan inyecciones en puntos gatillo y bloqueo
nervioso, neuromodulación distal y proximal, rTMS y terapias complementarias
que manejen el componente psicológico involucrado en este fenotipo.<=
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